Pneumopathie interstitielle diffuse : INBUILD® atteint son critère d’évaluation principal dans une étude de phase 3

Boehringer Ingelheim a annoncé aujourd’hui que dans l’étude de phase III INBUILD®, le nintédanib avait ralenti le déclin de la fonction pulmonaire de 57 % sur l’ensemble de la population de l’étude, évalué par le taux annuel de déclin de la capacité vitale forcée (CVF) a sur 52 semaines chez des patients atteints de pneumopathie interstitielle diffuse (PID) fibrosante avec des signes de progression.1 L’étude, qui vient d’être publiée dans le New England Journal of Medicine et présentée au congrès de l’ERS à Madrid, Espagne, a atteint son critère d’évaluation principal et étudié l’efficacité et la tolérance du nintédanib chez les patients atteints de diverses formes de pneumopathies interstitielles diffuses fibrosantes progressives autres que la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) .1 

Parmi ces maladies, se trouvent la pneumopathie d’hypersensibilité chronique, les PIDs auto-immunes telles que la PID associée à une polyarthrite rhumatoïde, la PID associée à une sclérodermie systémique (PID-ScS), la PID associée à une connectivite mixte, la sarcoïdose et les formes idiopathiques de PID, à savoir la pneumopathie interstitielle non spécifique et la PID idiopathique inclassable. Il a été montré que le nintédanib ralentit le taux de progression de la PID indépendamment de l’aspect de fibrose observé à l’imagerie thoracique.1 Le profil d’effets indésirables a été cohérent avec celui observé dans les précédentes études du nintédanib dans les PIDs, la diarrhée étant l’effet indésirable le plus fréquent.1

À propos de l’étude

INBUILD® est la première étude clinique conduite dans le domaine des PIDs à avoir regroupé les patients sur la base du comportement clinique de leur maladie plutôt que du diagnostic clinique primaire.1 Les PIDs comprennent un vaste groupe de plus de 200 affections impliquant potentiellement la menace d’une fibrose pulmonaire – une fibrose irréversible du tissu pulmonaire qui a un impact négatif sur la fonction pulmonaire.2 Les patients atteints de PIDs peuvent développer un phénotype progressif qui provoque une fibrose pulmonaire entraînant un déclin de la fonction pulmonaire, une détérioration de la qualité de vie et une mortalité précoce similaire à celle de la FPI, la forme la plus fréquente de pneumopathie interstitielle diffuse idiopathique.3

L’évolution de la maladie et les symptômes sont similaires dans les PIDs fibrosantes progressives, quelle que soit la maladie sous-jacente.4

Dans l’étude INBUILD®, le nintédanib a ralenti le déclin de la fonction pulmonaire de 57 % sur l’ensemble de la population de l’étude, avec un taux annuel ajusté de déclin de la CVF sur 52 semaines de -80,8 ml/an versus -187,8 ml/an avec le placebo (différence, 107,0 ml/an [IC à 95 %, 65, 4 à 148,5] ; p < 0,001) .1 Ofev a montré un effet homogène sur le déclin de la fonction pulmonaire chez les patients avec un aspect de fibrose de type pneumopathie interstitielle commune (PIC) et chez ceux avec d’autres aspects de fibrose à la TDM-HR.1 L’effet indésirable le plus fréquent a été la diarrhée, rapportée chez 66,9 % et 23,9 % des patients traités respectivement par le nintédanib et le placebo.1 Le profil de tolérance observé dans INBUILD® a été cohérent avec celui observé chez les patients atteints de FPI et de PID-ScS traités précédemment par le nintédanib.1

Implications pour la communauté des PIDs

« La fibrose progressive du poumon peut avoir un impact dévastateur sur les patients atteints de diverses affections. Cependant, hormis pour la FPI et l’autorisation récente d’une option thérapeutique pour la PID — ScS aux États-Unis, aucun médicament n’est actuellement autorisé pour le traitement des PIDs fibrosantes progressives », a expliqué le professeur Kevin Flaherty, M.D., professeur de médecine, division de médecine pulmonaire et de réanimation, université du Michigan à Ann Arbor, Michigan, États-Unis, et investigateur principal de l’étude INBUILD®. « Les résultats de l’étude INBUILD montrent pour la première fois que le nintédanib peut ralentir le déclin de la fonction pulmonaire chez les patients atteints de diverses pneumopathies fibrosantes, confirmant les bénéfices du nintédanib chez les patients qui ont un phénotype progressif dans un éventail de diagnostics de PIDs. »

« Nous sommes très fiers de présenter les résultats de cette toute première étude clinique conduite chez des patients souffrant de diverses formes de PIDs fibrosantes progressives. Ces derniers constituent la base des demandes d’autorisation récemment déposées auprès des autorités réglementaires, la FDA et l’EMA », a commenté le

Dr Mehdi Shahidi, M.D., directeur médical, Boehringer Ingelheim. « Nous nous sommes résolument engagés à améliorer la vie des patients qui présentent une fibrose pulmonaire, en particulier ceux atteints de maladies rares avec un besoin non satisfait important. »

L’étude INBUILD® était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles, conduite dans 153 centres d’étude dans 15 pays, qui a évalué l’efficacité, la sécurité d’emploi et la tolérance du nintédanib (150 mg, 2 fois par jour) sur 52 semaines chez des patients atteints de pneumopathie interstitielle diffuse fibrosante progressive. Les patients éligibles étaient âgés de ≥ 18 ans, ils avaient une PID diagnostiquée par un médecin autre qu’une FPI et des caractéristiques de PID fibrosante d’extension.
> 10 % à la tomodensitométrie haute résolution (TDM-HR). Les patients devaient satisfaire aux critères de progression de la PI dans les 24 mois précédant la sélection, sur la base du déclin de la CVF, de l’augmentation des changements fibrotiques à l’imagerie ou de l’aggravation des symptômes, malgré un traitement par les médicaments couramment utilisés dans la pratique clinique pour traiter la PID.
Au total 663 patients, dont 412 (62,1 %) présentaient un aspect de fibrose évocateur d’une pneumopathie interstitielle commune (PIC) à la TDM-HR, ont été randomisés selon un rapport de 1/1 pour recevoir le nintédanib oral 150 mg deux fois par jour ou un placebo. Le critère d’évaluation principal était le taux annuel de déclin de la CVF (ml/an), évalué sur 52 semaines. La CVF est un test de la fonction pulmonaire qui mesure la quantité d’air expulsable avec force par les poumons après avoir pris la respiration la plus profonde possible. À mesure que la fibrose progresse, la fonction pulmonaire se détériore de manière progressive et irréversible. Les principaux critères d’évaluation secondaires correspondaient à la variation absolue du score total au bref questionnaire de King sur la pneumopathie interstitielle diffuse (King’s Brief Interstitial Lung Disease, K-BILD) à la semaine 52 par rapport à l’inclusion, au délai de survenue de la première exacerbation aiguë de PID ou au décès sur 52 semaines ; et le délai de survenue du décès sur 52 semaines. Une exacerbation aiguë est une détérioration soudaine, cliniquement significative, de la fonction respiratoire, bien souvent de cause inconnue, avec un impact négatif sur l’évolution de la maladie et entraînant souvent le décès.

Pneumopathie interstitielle diffuse fibrosante progressive

L’évolution de la maladie et les symptômes sont similaires dans les pneumopathies interstitielles diffuses fibrosantes progressives quelle que soit la pathologie sous-jacente.4 Il est constaté une perte accélérée de la fonction pulmonaire, une détérioration de la qualité de vie et la maladie est associée à un sombre pronostic.3
La fibrose progressive du poumon entraîne une perte irréversible de la fonction pulmonaire et elle est associée à une morbidité et une mortalité élevées. En moyenne, 18 à 32 % des patients atteints de PID pourraient développer une fibrose pulmonaire progressive.5 Les pneumopathies interstitielles diffuses fibrosantes progressives englobent un éventail de diagnostics cliniques, notamment : pneumopathie d’hypersensibilité, sarcoïdose, PID auto-immunes telles que PID associée à une polyarthrite rhumatoïde, PID associée à une sclérodermie systémique, PID associée à une connectivite mixte, pneumopathie interstitielle non spécifique idiopathique et pneumopathie interstitielle diffuse idiopathique inclassable, entre autres.3
Les patients atteints de pneumopathies interstitielles diffuses fibrosantes progressives constituent une population de patients laissée pour compte, pour laquelle il n’existe aucune option thérapeutique autorisée influençant de manière efficace l’évolution de leur maladie.6 Le traitement des pneumopathies interstitielles diffuses fibrosantes progressives représente donc un défi qui nécessite une prise en charge interdisciplinaire, notamment par des pneumologues et des rhumatologues.3

Nintédanib

Le nintédanib est déjà autorisé dans plus de 70 pays pour le traitement des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) — une maladie chronique rare, invalidante et fatale, caractérisée par un déclin de la fonction pulmonaire. Selon les estimations, plus de 80 000 patients atteints de FPI ont été traités par le nintédanib.

Références

1 Flaherty K, et al. Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases

N Eng J Med. Published 29 September, 2019. NEJM.org. DOI:
10.1056/NEJMoa1908681

2 British Lung Foundation. What is pulmonary fibrosis? Consultable à l’adresse suivante : https://www.blf.org.uk/support-for-you/pulmonary-fibrosis/what- is-pulmonary-fibrosis [Accès : septembre 2019].

3 Cottin V, Hirani NA, Hotchkin DL, et al. Presentation, diagnosis and clinical course of the spectrum of progressive-fibrosing interstitial lung diseases. Eur Respir Rev 2018;27(150):pii:180076.

4 Kolb M, Vašáková M. The natural history of progressive fibrosing interstitial lung diseases. Respiratory Research 2019:20:57.

5 Wijsenbeek M, Kreuter M, Fischer A, et al. Non-IPF progressive fibrosing interstitial lung disease (PF-ILD): the patient journey. Am J Respir Crit Care Med

2018 ; 197 : A 1678,

6 Flaherty KR, Brown KK, Wells AU, et al. Design of the PF-ILD trial: a double — blind, randomised, placebo-controlled phase III trial of nintedanib in patients with progressive fibrosing interstitial lung disease. BMJ Open Respir Res

2017 ; 4 (1) : e000212.
**19-0859 10/2019 Boehringer Ingelheim France SAS**