Amylose hATTR : le potentiel du vutrisiran se confirme dans les résultats à 18 mois de l’étude de phase 3

Alnylam Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq : ALNY), entreprise leader du secteur des agents thérapeutiques ARNi, a annoncé aujourd’hui que l’étude de phase III HELIOS-A sur le vutrisiran, un agent thérapeutique ARNi expérimental en cours de développement pour le traitement de l’amylose héréditaire à transthyrétine (hATTR), avait satisfait à tous ses critères d’évaluation secondaires mesurés à 18 mois chez les patients atteints d’amylose hATTR avec polyneuropathie.

Ces critères comprenaient des améliorations statistiquement significatives en ce qui concerne la déficience neuropathique, la qualité de vie (QdV), la vitesse de marche, l’état nutritionnel et l’incapacité globale par rapport à un placebo, ainsi que la non-infériorité de la réduction de la TTR sérique par rapport au bras patisiran dans l’étude. Les résultats ont été présentés oralement le 21 janvier à la réunion annuelle de la Société Francophone du Nerf Périphérique (SFNP).

Dans l’étude HELIOS-A, les patients traités par vutrisiran ont également montré une amélioration des critères d’évaluation cardiaques exploratoires, dont le NT-proBNP et les paramètres échocardiographiques, par rapport au placebo, ainsi que de l’absorption du technétium par rapport à l’inclusion dans une cohorte prédéfinie de patients. Le profil de sécurité et de tolérance encourageant du vutrisiran mis en évidence à 9 mois a par ailleurs été confirmé. Alnylam avait précédemment annoncé que l’étude HELIOS-A avait satisfait à ses critères d’évaluation principaux et secondaires à 9 mois, lors de la présentation des résultats de l’étude à la réunion annuelle virtuelle 2021 de l’American Academy of Neurology (AAN).

« Ces résultats de l’étude HELIOS-A indiquent que l’amélioration de la déficience neuropathique et de la qualité de vie observée avec le vutrisiran à 9 mois se maintient jusqu’à 18 mois, avec une augmentation de l’effet du traitement au fil du temps et un profil de sécurité encourageant. Nous

nous réjouissons en outre des résultats relatifs aux critères d’évaluation cardiaques exploratoires, et tout particulièrement des nouvelles données indiquant que 18 mois de traitement par vutrisiran ont permis de réduire l’absorption du technétium dans le cœur par rapport à l’inclusion chez la majorité des patients d’une cohorte prédéfinie, ce qui suggère un potentiel de résorption des dépôts amyloïdes. Nous attendons avec impatience les données des études APOLLO-B et HELIOS-B, qui évaluent, respectivement, le potentiel du patisiran et celui du vutrisiran pour traiter les manifestations cardiaques chez les patients atteints d’amylose ATTR avec cardiomyopathie », a déclaré Rena N. Denoncourt, vice-présidente et responsable de la gamme TTR. « Le vutrisiran est actuellement examiné par plusieurs autorités réglementaires à travers le monde, un processus qui nous rapproche de notre objectif d’offrir cette option thérapeutique à faible dose et à administration sous-cutanée trimestrielle aux patients souffrant de polyneuropathie due à une amylose hATTR. Cela nous encourage dans nos efforts pour développer une gamme de médicaments de premier plan dans le traitement de l’amylose ATTR. »

Résultats à 18 mois de l’étude HELIOS-A

Après 18 mois, l’étude HELIOS-A sur le vutrisiran a atteint tous ses critères d’évaluation secondaires, démontrant une amélioration statistiquement significative des critères d’évaluation cliniques par rapport au placebo et la non-infériorité de la réduction de la TTR sérique vis-à-vis du bras patisiran dans l’étude. Plus particulièrement :

• Le traitement par vutrisiran (n = 122) a entraîné une diminution (correspondant à une amélioration) moyenne de 0,46 point du score de déficience neuropathique modifié (mNIS 7) entre l’inclusion et 18 mois, par comparaison à une augmentation (correspondant à une aggravation) moyenne de 28,09points dans le groupe placebo externe (n = 77), soit une différence moyenne de 28,55 points par rapport au placebo (p = 6,5 x 10 -20).

o Par ailleurs, le traitement par vutrisiran a entraîné une amélioration du score mNIS 7 entre l’inclusion et 18 mois chez 48 % des patients, contre 4 % des patients ayant reçu le placebo.

• Le traitement par vutrisiran a entraîné une diminution (amélioration) moyenne de 1,2point du score Norfolk QoL-DN entre l’inclusion et 18 mois, contre une augmentation (aggravation) moyenne de 19,8 points dans le groupe placebo externe, soit une différence moyenne de 21,0 points par rapport au placebo (p = 1,8 x 10-10).

o 57 % des patients traités par vutrisiran ont présenté une amélioration de la qualité de vie entre l’inclusion et 18 mois, comparativement à 10 % de ceux ayant reçu le placebo.

• Le vutrisiran a permis d’obtenir une amélioration statistiquement significative de la vitesse de marche (test de marche sur 10 mètres ou 10-MWT), de l’état nutritionnel (indice de masse corporelle modifié ou IMCm) et de l’incapacité (Rasch-built Overall Disability Scale ou R-ODS) à 18 mois par comparaison avec le groupe placebo externe.

o Le traitement par vutrisiran a entraîné une diminution moyenne de 0,024 mètre/seconde au test 10-MWT entre l’inclusion et 18 mois, contre une diminution moyenne de 0,264 mètre/seconde dans le groupe placebo externe, soit une augmentation moyenne de 0,239 mètre/seconde par rapport au placebo (p = 1,2 x 10-7).

o Le traitement par vutrisiran a entraîné une augmentation (amélioration) moyenne de 25,0 points de l’IMCm entre l’inclusion et 18 mois, contre une diminution moyenne de 115,7 points dans le groupe placebo externe, soit une augmentation moyenne de 140,7 points par rapport au placebo (p = 4,2 x 10-15).

o Le traitement par vutrisiran a entraîné une diminution moyenne de 1,5 point du score R-ODS entre l’inclusion et 18 mois, contre une diminution moyenne de 9,9 points dans le groupe placebo externe, soit une augmentation moyenne de 8,4 points par rapport au placebo (p = 3,5 x 10-15).

• Comme attendu, le vutrisiran s’est avéré non inférieur au patisiran, le comparateur utilisé dans l’étude, en ce qui concerne la réduction de la TTR sérique. Le vutrisiran a produit une réduction rapide et soutenue de la TTR sérique jusqu’à 18mois, la réduction moyenne par rapport à l’inclusion étant de 88 %.
• Les patients traités par vutrisiran ont également montré un potentiel d’amélioration des critères d’évaluation cardiaques exploratoires.

o Par rapport au groupe placebo, les patients du bras vutrisiran ont présenté une amélioration du NT-proBNP, un biomarqueur de stress cardiaque ; le facteur de variation (fold change) de la moyenne géométrique ajustée était de 0,94 chez les patients ayant reçu le vutrisiran et de 1,96 chez les patients ayant reçu le placebo (valeur p nominale de 9,6 x 10-10).

o Les patients traités par vutrisiran ont d’autre part montré une tendance à l’amélioration (valeurs p nominales) des paramètres échocardiographiques par rapport au placebo, en ce compris le débit cardiaque (p = 1,144 x 10-5), le volume télédiastolique du VG (p = 4,021 x 10-5), la déformation longitudinale globale (p =0,3182) et l’épaisseur moyenne de la paroi du VG (p = 0,5228).

o Dans une cohorte prédéfinie, le vutrisiran a aussi réduit l’absorption cardiaque du technétium à l’imagerie scintigraphique par rapport à l’inclusion, ce qui pourrait signaler une diminution de la charge amyloïde dans le cœur. 68 % des patients ont présenté une baisse de l’absorption du technétium, évaluée d’après l’absorption totale normalisée dans le ventricule gauche, et 65 % ont montré une amélioration du rapport cœur/poumon contralatéral. En outre, par rapport à l’inclusion, 28 % des patients ont montré une amélioration d’au moins un grade et 68 % ont maintenu un grade stable sur l’échelle de Perugini à 18 mois.

Le vutrisiran a affiché un profil de sécurité encourageant à 18 mois dans l’étude HELIOS-A. Au mois 18, trois patients (2,5 %) du bras vutrisiran avaient arrêté l’étude en raison d’événements indésirables : un pour cause d’un événement non mortel d’insuffisance cardiaque et deux pour cause de décès ; aucun de ces événements n’a été considéré comme lié au médicament à l’étude. Au cours de la période de traitement de 18 mois, deux événements indésirables graves (EIG) ont été jugés liés au vutrisiran par l’investigateur de l’étude : un cas de dyslipidémie et un cas d’infection des voies urinaires. Les deux décès mentionnés avaient déjà été rapportés au 9e mois, tout comme les deux EIG en rapport avec le médicament à l’étude.

Les événements indésirables (EI) apparus sous traitement chez 10 % des patients ou plus ont inclus chutes, douleurs aux extrémités, diarrhée, œdème périphérique, infection des voies urinaires, arthralgie et étourdissements ; à l’exception des douleurs aux extrémités et de l’arthralgie, chacun de ces événements est survenu à raison d’une fréquence similaire ou inférieure à celle observée patients (4,1 %) et ont toutes été légères et transitoires. Aucun changement cliniquement significatif des tests de la fonction hépatique n’a été constaté.

Pour consulter les données présentées par Alnylam à la SFNP, veuillez-vous rendre sur Capella.

« Les résultats à 18 mois de l’étude de phase III HELIOS-A consolident les résultats observés à 9 mois et mettent une nouvelle fois en lumière le potentiel du vutrisiran en tant que nouvelle option thérapeutique attractive permettant une administration par voie sous-cutanée quatre fois par an », a expliqué le Pr David Adams, chef de service de Neurologie de l’hôpital Bicêtre, hôpitaux universitaires du Grand Paris, AP-HP, université Paris-Saclay, et investigateur principal de l’étude HELIOS-A. « Les données présentées aujourd’hui sont très prometteuses. Elles démontrent le progrès enregistré dans les recherches en cours visant à répondre aux besoins de ce groupe diversifié de patients confrontés à une maladie multisystémique et évolutive qui menace le pronostic vital. Ces résultats pourraient déboucher sur une nouvelle option susceptible de faciliter leur traitement. »

Statut des demandes d’AMM et des examens réglementaires

Le vutrisiran est actuellement examiné par l’Agence européenne des médicaments (EMA), la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, l’Agence nationale de surveillance de la santé du Brésil (ANVISA) et l’Agence des produits pharmaceutiques et des dispositifs médicaux du Japon (PMDA). La désignation de médicament orphelin a été octroyée au vutrisiran dans l’Union européenne (UE) et aux États-Unis pour le traitement de l’amylose ATTR. Aux États-Unis, le vutrisiran bénéficie par ailleurs d’une procédure accélérée (Fast Track) pour le traitement de la polyneuropathie due à une amylose hATTR chez l’adulte. Toujours aux États-Unis, une date d’action réglementaire (action date) a été fixée au 14 avril 2022 pour le vutrisiran, au titre de la loi PDUFA (Prescription Drug User Fee Act). L’entreprise a obtenu la désignation de médicament orphelin au Japon pour l’amylose héréditaire à transthyrétine avec polyneuropathie.

À propos de l’amylose hATTR

L’amylose héréditaire à transthyrétine (hATTR) est une maladie héréditaire, progressivement invalidante et souvent mortelle provoquée par des variants (c.-à-d. des mutations) du gène TTR. La protéine TTR, principalement produite par le foie, est normalement un transporteur de la vitamine A. Les variants du gène TTR provoquent une accumulation de protéines amyloïdes anormales qui lèsent les organes et tissus de l’organisme, tels que les nerfs périphériques et le cœur, entraînant une neuropathie sensitivo-motrice périphérique, une neuropathie autonome et/ou une cardiomyopathie incurable, ainsi que d’autres manifestations de la maladie. L’amylose hATTR constitue un besoin médical majeur non satisfait et présente une morbidité et une mortalité élevées affectant environ 50 000 personnes à travers le monde. La survie médiane est de 4,7 ans après le diagnostic et est encore moindre (3,4 ans) chez les patients présentant une cardiomyopathie.

À propos du vutrisiran

Le vutrisiran est un agent thérapeutique d’interférence par ARN (ARNi) expérimental administré par voie sous-cutanée, en cours de développement pour le traitement de l’amylose ATTR, qui inclut à la fois l’amylose hATTR et l’amylose ATTR de type sauvage (wtATTR). Il est conçu pour

transthyrétine (TTR) de type sauvage et de la TTR mutée (variant). L’administration trimestrielle,

voire semestrielle, de vutrisiran pourrait réduire l’accumulation et faciliter l’élimination des dépôts amyloïdes de TTR dans les tissus, et ainsi restaurer la fonction de ces tissus. Le vutrisiran a recours à la technologie d’administration développée par Alnylam, à savoir le conjugué Enhanced Stabilization Chemistry (ESC) — GalNAc, conçue pour déployer une puissance accrue et assurer une stabilité métabolique élevée, ce qui pourrait permettre des injections sous-cutanées peu fréquentes. La sécurité et l’efficacité du vutrisiran n’ont pas encore été évaluées par la Food and Drug Administration américaine, ni par l’Agence européenne des médicaments ou toute autre autorité sanitaire.

À propos de l’étude de phase III HELIOS-A

HELIOS-A (NCT03759379) est une étude de phase III de portée mondiale, randomisée et en

ouvert visant à évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi du vutrisiran. L’étude a inclus

164 patients atteints d’amylose hATTR avec polyneuropathie dans 57 centres répartis dans

22 pays. Les patients ont été randomisés selon un rapport 3 : 1 pour recevoir soit 25 mg de vutrisiran (n = 122) par injection sous-cutanée une fois tous les trois mois, soit 0,3 mg/kg de patisiran (n = 42) par perfusion intraveineuse toutes les trois semaines (comparateur de référence) pendant 18 mois. Les résultats d’efficacité du vutrisiran dans l’étude HELIOS-A sont comparés à ceux du groupe placebo d’APOLLO, une étude clé de phase III, qui a évalué l’efficacité et la sécurité d’emploi du patisiran dans une population de patients similaire à celle de l’étude HELIOS-A. Le critère d’évaluation principal est la variation par rapport à l’inclusion du score mNIS 7 à 9 mois. Les critères d’évaluation secondaires à 9 mois sont la variation par rapport à l’inclusion du score Norfolk QoL-DN et du résultat au test 10-MWT chronométré. Les variations par rapport à l’inclusion du NT-proBNP ont été évaluées en tant que critère d’évaluation exploratoire à 9 mois. Des critères d’évaluation secondaires additionnels ont été évalués au terme des 18 mois de l’étude HELIOS-A, dont la variation par rapport à l’inclusion des scores mNIS 7 et Norfolk QoL-DN et sur l’échelle R-ODS, du résultat au test 10-MWT, de l’IMCm et du taux sérique de transthyrétine (TTR). Les critères d’évaluation cardiaques exploratoires à 18 mois ont inclus des données supplémentaires, à savoir le NT-proBNP, des paramètres échocardiographiques et des évaluations des dépôts amyloïdes cardiaques par imagerie scintigraphique au technétium. Après la période de traitement de 18 mois, tous les patients sont éligibles pour recevoir du vutrisiran pendant 18 mois supplémentaires dans le cadre d’une extension du traitement randomisé durant laquelle ils recevront soit 25 mg de vutrisiran une fois par trimestre, soit 50 mg de vutrisiran une fois tous les six mois.

À propos de l’ARNi

L’ARNi (interférence par ARN) est un processus cellulaire naturel d’inactivation génique qui représente aujourd’hui l’un des domaines les plus prometteurs et dynamiques de la biologie et du développement de médicaments. Qualifiée de « percée scientifique majeure qui se produit environ une fois tous les dix ans », sa découverte a été récompensée par le prix Nobel de physiologie ou médecine en 2006. Une nouvelle classe de médicaments exploitant le processus biologique naturel de l’ARNi intervenant dans nos cellules, connue sous le nom d’agents thérapeutiques ARNi, est aujourd’hui devenue réalité. Les petits ARN interférents (pARNi), les molécules qui servent de médiateurs de l’ARNi et qui constituent la technologie thérapeutique de l’ARNi d’Alnylam, fonctionnent en amont des médicaments actuels en neutralisant l’ARN messager (ARNm) — les précurseurs génétiques — qui codent pour les protéines à l’origine de maladies, empêchant ainsi la production de ces protéines. Il s’agit d’une approche révolutionnaire susceptible de transformer les soins des patients atteints de maladies génétiques et d’autres pathologies.

À propos d’Alnylam Pharmaceuticals

Alnylam (Nasdaq : ALNY) a dirigé la création d’une toute nouvelle classe de médicaments innovants basée sur l’interférence par ARN (ARNi), qui pourrait transformer la vie des personnes atteintes de maladies — qu’elles soient rares ou fréquentes — associées à un besoin non satisfait. L’ARNi, dont la découverte a été récompensée par un prix Nobel, représente une approche puissante et cliniquement validée à l’origine de médicaments novateurs. Alnylam est à la tête de la révolution de l’ARNi depuis sa fondation, il y a 20 ans, et reste fidèle à sa vision ambitieuse de concrétiser les promesses de la science. Les agents thérapeutiques ARNi commercialisés d’Alnylam sont le patisiran) le givosiran, le lumasiran et l’inclisiran), lequel est en cours de commercialisation par Novartis, partenaire d’Alnylam. Alnylam possède un vaste pipeline de médicaments expérimentaux, dont six produits candidats en phase finale de développement. Alnylam met en œuvre sa stratégie « Alnylam P5x25 » visant à fournir des médicaments novateurs ciblant aussi bien des affections rares que des maladies répandues, au bénéfice des patients du monde entier. Ces réalisations reposent sur une innovation durable et des performances financières exceptionnelles, résultant en un profil biotechnologique de premier plan. Alnylam a son siège social à Cambridge, Massachusetts, États-Unis. Pour plus d’informations sur nos collaborateurs, notre recherche scientifique et notre pipeline, veuillez visiter www.alnylam.com et suivez-nous sur Twitter à @Alnylam, sur LinkedIn ou sur Instagram.

Déclarations prospectives d’Alnylam

Plusieurs déclarations de ce communiqué de presse relatives aux attentes, plans, aspirations et objectifs d’Alnylam, y compris celles concernant le vutrisiran, un médicament expérimental, et son potentiel en tant qu’option thérapeutique sous-cutanée trimestrielle à faible dose bénéficiant d’un profil de sécurité encourageant pour les patients atteints de polyneuropathie due à une amylose hATTR, la possibilité que le vutrisiran constitue une nouvelle option susceptible de simplifier le traitement des patients souffrant d’une maladie multisystémique et évolutive menaçant le pronostic vital, la création d’une gamme de médicaments d’avant-garde pour le traitement de l’amylose ATTR par Alnylam, la possibilité que le vutrisiran réduise l’absorption du technétium dans le cœur et entraîne ainsi la résorption des dépôts amyloïdes, la possibilité que le patisiran et le vutrisiran traitent les manifestations cardiaques de l’amylose ATTR avec cardiomyopathie, les examens réglementaires auxquels le vutrisiran est actuellement soumis à

travers le monde, y compris la date fixée en vertu de la loi PDUFA aux États-Unis, la volonté d’Alnylam de devenir une entreprise de biotechnologie leader et la réalisation prévue de sa stratégie « Alnylam P5x25 », sont des déclarations prospectives au sens des dispositions d’exonération (safe harbor) de la loi Private Securities Litigation Reform Act de 1995. Les résultats réels et les plans futurs peuvent différer matériellement de ceux énoncés dans ces déclarations prospectives en raison de divers risques, incertitudes et autres facteurs importants, y compris, sans s’y limiter : l’impact direct ou indirect de la pandémie mondiale de COVID-19 ou de toute pandémie future sur l’activité, les résultats d’exploitation et la situation financière d’Alnylam et l’efficacité ou l’opportunité des efforts d’Alnylam pour atténuer l’impact de la pandémie ; l’impact potentiel du récent changement de leadership sur la capacité d’Alnylam à attirer et conserver des talents et à mener à bien sa stratégie « Alnylam P5x25 » ; la capacité d’Alnylam à découvrir et à développer de nouveaux médicaments candidats et de nouvelles approches d’administration et à démontrer avec succès l’efficacité et la sécurité de ses produits candidats ; les résultats précliniques et cliniques de ses produits candidats, dont le vutrisiran et le patisiran ; les actions ou l’avis des organismes de réglementation et la capacité d’Alnylam à obtenir et à maintenir l’approbation réglementaire de ses produits candidats, y compris le vutrisiran, ainsi qu’une tarification et un remboursement favorables ; le succès du lancement, de la commercialisation et de la vente de ses produits approuvés à l’échelle mondiale ; les retards, les interruptions ou les défaillances dans la fabrication et l’approvisionnement de ses produits candidats ou de ses produits commercialisés ; l’obtention, le maintien et la protection de la propriété intellectuelle ; la capacité d’Alnylam à étendre avec succès l’indication d’ONPATTRO (ou du vutrisiran, s’il est approuvé) dans le futur ; la capacité d’Alnylam à gérer sa croissance et ses dépenses d’exploitation grâce à un investissement discipliné dans les opérations et sa capacité à atteindre un profil financier autonome à l’avenir sans avoir besoin d’un futur financement par actions ; la capacité d’Alnylam à maintenir des collaborations commerciales stratégiques ; la dépendance d’Alnylam à l’égard de tiers pour le développement et la commercialisation de certains produits, notamment Novartis, Regeneron et Vir ; l’issue de litiges ; l’impact potentiel d’une enquête gouvernementale en cours et le risque de futures enquêtes gouvernementales ; les dépenses imprévues ; ainsi que les risques plus amplement décrits dans la section « Facteurs de risque » du formulaire 10-Q du dernier rapport trimestriel d’Alnylam déposé auprès de la Securities and Exchange Commission (SEC), et dans ses autres documents déposés auprès de la SEC. En outre, toute déclaration prospective ne représente le point de vue d’Alnylam qu’en date d’aujourd’hui et ne doit pas être considérée comme représentant le point de vue d’Alnylam à une date ultérieure. Alnylam décline explicitement toute obligation, sauf dans la mesure requise par la loi, de mettre à jour les déclarations prospectives.

Ce communiqué n’est pas destiné à faire part de conclusions sur l’efficacité ou la sécurité d’utilisations ou de schémas posologiques expérimentaux de tout agent thérapeutique ARNi expérimental. Il n’y a aucune garantie qu’un agent thérapeutique expérimental quelconque ou des schémas posologiques pour un tel agent arrivent au terme du développement clinique ou obtiennent l’approbation des autorités sanitaires.

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