Le point sur les anti coagulants oraux directs dans la prévention de l'embolie artérielle chez des patients atteints de fibrillation artérielle non valvulaire

« Les AOD permettent des résultats globalement reproductibles tant sur l’efficacité que sur la sécurité d’emploi chez les patients en FANV ». Dans une méta-analyse AOD versus AVK (intégrant les études randomisées et contrôlées : RELY, ROCKET-AF, ARISTOTLE, ENGAGE AF-TIMI 48), les AOD ont globalement démontré leur non-infériorité (et dans certains cas leur supériorité) vis-à-vis de la warfarine en terme de prévention de la survenue d’AVC/événements emboliques systémiques chez les patients atteints de FANV (fibrillation atriale non valvulaire) [1].

Ils ont tous montré une meilleure prévention de la survenue d’hémorragies intra-crâniennes (RR=0,48 ; IC 95 % = 0,39-0,59 ; p < 0,0001 versus warfarine), d’AVC hémorragiques (RR=0,49 ; IC 95 % = 0,38-0,64 ; p < 0,0001) avec un bénéfice sur la mortalité toutes causes (RR=0,90 ; IC 95 % = 0,85-0,95 ; p = 0,0003) [1].

« Avec une efficacité prouvée et comparable à celle des AVK, les AOD sont aussi plus sûrs que ceux-ci en ce qui concerne la survenue d'hémorragies majeures ». La réduction globale du risque de saignements majeurs dans cette méta-analyse combinée des 4 études est de 14 % (RR=0,86; IC 95 % = 0,73-1,00; p=0,06) et devient significative pour les études ARISTOTLE - apixaban (RR=0,71; IC 95 % = 0,61-0,81; p < 0,0001) et ENGAGE AF-TIMI 48 - edoxaban (RR=0,80; IC 95 % = 0,71-0,90; p=0,0002). Cette dernière étude ­avec l'AOD le plus récemment évalué dans la FANV, l'edoxaban -se différencie des précédentes de par un plus grand nombre de patients inclus et une population à risque plus élevé que dans les études RE-LY ou ARISTOTLE (21 105 patients en FA à risque modéré ou élevé avec un score CHADS2 = 2) ainsi que par une évaluation de l’adaptation de dose au cours du suivi [2].

Dans le protocole, il était en effet prévu une réduction de moitié de la dose d'edoxaban (de 60 vers 30 mg ou de 30 vers 15 mg) qui a été réalisée dès la randomisation pour 25 % des patients (clairance de la créatinine entre 30 et 50 ml/mn; poids = 60 kg ou traitement concomitant avec des inhibiteurs spécifiques de la P-gp - quinidine, verapamil, dronédarone) ou au cours de l'étude chez 7 % des patients (clairance de la créatinine entre 30 et 50 ml/mn et diminution supérieure à 20 % des valeurs à l'inclusion, poids = 60 kg et perte de poids supérieure à 10 % par rapport à l'état initial ou traitement concomitant avec des inhibiteurs spécifiques de la P-gp) [2].

Sur le critère principal d’efficacité (délai de survenue d'un AVC ischémique ou hémorragique ou d'une embolie systémique), en comparaison à un traitement par warfarine particulièrement bien contrôlé (68,4 % de temps médian passé dans l’intervalle thérapeutique entre 2 et 3), le schéma posologique d’edoxaban 60/30 mg en une prise par jour est non inférieur sur le critère principal (AVC/événements emboliques systémiques – médiane de 2,8 années de suivi) (analyse en ITTm) : HR à 0,79 (IC 95 % = 0,63-0,99 ; p non infériorité < 0,001) [2]. L'efficacité est maintenue pour les patients chez qui un ajustement posologique a été réalisé.

Concernant le critère principal de tolérance (saignements majeurs selon les critères de l'ISTH), la supériorité est atteinte avec une réduction de 20 % du risque de saignements majeurs dans le bras edoxaban 60/30 mg versus warfarine : HR à 0,80 (IC 95 % = 0,71-0,91; p supériorité < 0,001) [2]. Ceci concerne tout particulièrement les hémorragies intra-crâniennes (réduction du risque relatif - RRR - de 53 % pour edoxaban 60 mg; p < 0,001) et les saignements intracrâniens fatals (RRR de 42 %; p=003). Seul un risque légèrement augmenté d’hémorragies gastro-intestinales (1,5 versus 1,2 % ; HR=1,23 ; p=0,03 versus warfarine) est signalé.

« Chez les patients à risque accru de saignement recevant une dose réduite à 30 mg d’edoxaban, l’efficacité est maintenue et la tolérance (saignements) est meilleure (critère principal de tolérance) en comparaison à la warfarine ». Une amélioration significative du bénéfice clinique net avec l’edoxaban 60 mg a été constatée (AVC, embolies systémiques, saignements majeurs et mortalité toutes causes) : HR à 0,89 (p=0,003) versus warfarine.

Une analyse complémentaire d’ENGAGE AF-TIMI 48 montre que l’efficacité de l’edoxaban est retrouvée sur l’ensemble des critères évalués (survenue d’AVC/événements emboliques systémiques, AVC ischémiques, saignements majeurs, intra-crâniens) quelle que soit la tranche d’âge considérée (moins de 65, 65 à 74, = 75 ans) (tous p d'interaction > 0,05) [3]. Sur le critère principal d’efficacité, la réduction du risque est plus importante chez les patients âgés de 75 ans et plus en comparaison avec ceux âgés de moins de 65 ans : HR = 1,38 (IC 95 % = 1,11-1,72).

Concernant les saignements majeurs, la différence est encore plus nette : HR à 2,18 (IC 95 % = 1,76-2,69; p < 0,001) [3]. Par comparaison avec la warfarine, le bénéfice clinique net de l’edoxaban est donc favorable ­en particulier grâce à une diminution importante et significative du risque de saignements majeurs chez le sujet de plus de 65 ans, population la plus concernée par la FA. "Parmi les sujets âgés, c’est la catégorie des patients de plus de 75 ans, les plus à risque de présenter des événements thrombo-emboliques et hémorragiques, qui bénéficie le plus du traitement par l’edoxaban." La réduction du risque absolu versus warfarine est, dans cette catégorie des plus âgés, de 40 % pour le critère principal et de 18 % pour les AVC systémiques [3].

Enfin, un bénéfice de l'edoxaban versus warfarine a également été retrouvé chez les patients sous anti-agrégants plaquettaires : HR à 0,82 pour les saignements majeurs (edoxaban 60 mg) et HR - respectivement - à 0,34 et 0, 56 (p < 0,001) pour les saignements fatals ou menaçant le pronostic vital [3].

Références bibliographiques
[1] Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E et al. Lancet 2013 ;383(9921) :955-62
[2] Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E et al. N Engl J Med 2013 ;369(22) :2093-104
[3] Kato ET et al. Circulation 2014 ;130 :A16612

D’après la communication de Walid Amara (Le Raincy-Montfermeil) au 21ème Congrès du Collège National des Cardiologues des Hôpitaux parrainé par Daiichi Sankyo France