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Cancérologie : le Rydapt (midostaurine) obtient le feu vert de la commission européenne pour 2 indications de cancers rares

| 19/10/2017 | par NOVARTIS | | Partager

Cancérologie : le Rydapt (midostaurine) obtient le feu vert de la commission européenne pour 2 indications de cancers rares Novartis a annoncé le 20 septembre dernier que la Commission européenne avait autorisé la mise sur le marché de Rydapt® (midostaurine) dans deux indications de cancers rares. Rydapt est autorisé dans le traitement des patients adultes présentant une leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée avec mutation du gène FLT3, en association avec une chimiothérapie standard d’induction associant daunorubicine et cytarabine et une chimiothérapie de consolidation avec cytarabine à haute dose, suivie pour les patients en rémission complète, d’un traitement d’entretien par Rydapt en monothérapie.

Rydapt a également été autorisé dans le traitement des patients adultes présentant une mastocytose systémique agressive (MSA), une mastocytose systémique associée à une autre hémopathie maligne (MS-AHM), ou une leucémie à mastocytes (LM), en monothérapie.1

• L’AMM européenne de Rydapt® se fonde sur les données issues d’essais cliniques
importants menés dans la LAM et la MS avancée.

• Rydapt est le premier et seul traitement pour la MS avancée autorisé dans l’Union Européenne (UE). Il offre une nouvelle option thérapeutique aux patients atteints de ce type de maladie rare engageant le pronostic vital.

• Cette AMM constitue la première avancée majeure dans le traitement ciblé de la LAM
depuis plus de 25 ans.2,3

• Rydapt est le premier traitement ciblé de la LAM nouvellement diagnostiquée avec mutation du gène FLT3 à être autorisé dans l’UE ayant montré un bénéfice significatif en matière de survie globale.

Cette autorisation fait suite à un avis favorable émis le 20 juillet 2017 par le Comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l’Agence européenne des médicaments (EMA). Elle s’applique à l’ensemble des 28 pays membres de l’UE, ainsi qu’à l’Islande, au Liechtenstein et à la Norvège.

Rydapt représente, dans l’UE, le premier et seul traitement ciblé de la LAM avec mutation du gène FLT3 (FMS-like tyrosine kinase 3). Il s’agit de la première avancée majeure depuis plus de 25 ans dans le traitement des patients atteints d’une LAM nouvellement diagnostiquée avec mutation du gène FLT3.2,3

Par ailleurs, Rydapt est le seul traitement disponible pour trois sous-types de mastocytose systémique

(MS) avancée.

Les patients atteints de ces pathologies ont une espérance de vie limitée et peu d’options thérapeutiques s’offrent à eux.

« Novartis est fier de pouvoir proposer Rydapt®, aux patients présentant des pathologies graves et difficiles à traiter pour lesquels il existe peu d’options thérapeutiques », a déclaré Bruno Strigini, CEO de Novartis Oncology. « Pour les patients atteints d’une LAM avec mutation du gène FLT3, il n’y a eu aucune avancée significative en plus de 25 ans. Grâce à Rydapt®, ils disposent à présent d’un médicament ciblé qui pourrait prolonger leurs vies de manière significative. »

Pour la LAM nouvellement diagnostiquée avec mutation FLT3, l’autorisation se base sur les données issues de l’essai RATIFY (CALGB 10603 [Alliance]), réalisé en collaboration avec l’Alliance for Clinical Trials in Oncology et 13 associations au niveau international. L’essai RATIFY est à ce jour le plus large essai mené chez des patients présentant ce type de LAM. Ses résultats ont été publiés récemment dans The New England Journal of Medicine (NEJM).4 L’étude a mis en évidence une réduction de 23 % du risque de décès chez les patients traités par Rydapt associé à une chimiothérapie standard par rapport à la chimiothérapie standard associée à un placébo. La survie globale médiane était de 74,7 mois contre 25,6 mois (hazard ratio [HR] = 0,77, [IC95 % : 0,63 - 0,95] ; valeur p unilatérale =0,0078).1

Dans l’essai RATIFY, les effets indésirables les plus fréquents (incidence supérieure ou égale à 30 %) dans le groupe Rydapt associé à la chimiothérapie standard était la neutropénie fébrile, les nausées, la dermatite exfoliative, les vomissements, les céphalées, les pétéchies et la pyrexie. Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents (incidence supérieure ou égale à 5 %) étaient la neutropénie fébrile, la lymphopénie, les infections, la dermatite exfoliative, l’hyperglycémie et les nausées.1

Pour la MS avancée, l’autorisation est basée sur deux essais multicentriques, menés en ouvert et à un seul bras, dont l’étude de phase II CPKC412D2201 est le plus vaste essai prospectif jamais réalisé dans le cadre de cette pathologie rare et dont les résultats ont également été publiés dans le NEJM.5

L’efficacité de Rydapt a été évaluée à l’aide des critères de Valent modifiés, les patients affichant un taux de réponse globale, définie comme une réponse majeure ou une réponse partielle, de 59,6 % (IC à 95 % : 48,6 - 69,8 %). L’efficacité a également été évaluée par le critère de 2013 de l’International Working Group - Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment - European Competence Network on Mastocytosis (IWG-MRT-ECNM) (n = 113). Cette évaluation a estimé le taux de réponse globale à 28,3 % (IC à 95 % : 20,2 - 37,6).1

Dans le cadre de la MS avancée, les effets indésirables les plus fréquents étaient les nausées, les vomissements, les diarrhées, les œdèmes périphériques et la fatigue. Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents étaient la fatigue, le sepsis, la pneumonie, la neutropénie fébrile et les diarrhées.1

À propos de la leucémie aiguë myéloïde

La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est la forme la plus fréquente de leucémie, un type de cancer du sang, chez l’adulte. Elle représente environ 25 % de toutes les leucémies de l’adulte à travers le monde, les taux d’incidence les plus élevés étant observés aux États-Unis, en Europe et en Australie.6 Elle présente également le taux de survie le plus faible de toutes les leucémies de l’adulte.6

Dans la LAM, les cellules hématopoïétiques ne peuvent plus arriver à maturité et s’accumulent sous forme de « blastes », occupant l’espace réservé aux cellules sanguines normales.7 Dans de nombreux cas, on retrouve des mutations de certains gènes, dont le gène FLT3.8 La réalisation de tests génétiques à la recherche de mutations chez les patients atteints d’une LAM nouvellement diagnostiquée aident à définir le pronostic et les stratégies de traitement possibles.9

On estime que plus de 18 000 nouveaux cas de LAM sont diagnostiquées chaque année dans l’Union européenne.10 Environ un tiers des patients atteints d’une LAM est porteur d’une mutation du gène FLT3.8 La mutation du gène FLT3 peut entraîner une progression plus rapide de la maladie, des taux de rechute plus élevés et des taux de survie plus faibles que ceux observés dans les autres formes de LAM.8,11,12

À propos de la mastocytose systémique avancée

Dans la mastocytose systémique (MS) avancée, la croissance non contrôlée des mastocytes néoplasiques entraîne des lésions organiques (ex. dysfonctionnement hépatique), une diminution des cellules hématopoïétiques et une perte de poids.13 Les patients atteints de cette maladie souffrent également de symptômes systémiques qui peuvent être handicapants, tels que le prurit (démangeaisons cutanées sévères) provoqué par la dégranulation mastocytaire de médiateurs pro- inflammatoires tels que l’histamine.13

Chez de nombreux patients, la prolifération non contrôlée des mastocytes est due à une mutation du gène KIT. La mutation la plus fréquente, qui code pour la substitution D816V, est observée chez environ prolifération anormale des mastocytes et favorise leur survie.15

À propos de Rydapt® (midostaurine)

Rydapt (midostaurine) est un traitement oral et ciblé, un traitement qui interfère avec certaines voies impliquées dans la croissance, la progression et l’extension du cancer.

Rydapt inhibe un grand nombre de récepteurs tyrosine kinase, parmi lesquels les FLT3 et KIT kinase. Dans les cellules leucémiques exprimant des récepteurs mutants FLT3 ITD ou TKD ou surexprimant les récepteurs FLT3 de type sauvage, la midostaurine inhibe la signalisation via le récepteur FTL3 et induit l'arrêt du cycle cellulaire et l'apoptose. Les données in vitro indiquent que la midostaurine inhibe les récepteurs KIT porteurs de la mutation D816V aux niveaux d’exposition atteints chez les patients (exposition moyenne atteinte supérieure à la CI50). Les données in vitro indiquent que les récepteurs KIT non mutés sont inhibés dans une moindre mesure à ces concentrations (exposition moyenne atteinte inférieure à la CI50). La midostaurine interfère avec la signalisation anormale médiée par le KIT D816V et inhibe la prolifération, la survie et la libération d’histamine des mastocytes. 1

De plus, la midostaurine inhibe plusieurs autres récepteurs tyrosine kinase tels que PDGFR (récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes) ou VEGFR2 (récepteur 2 du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire), ainsi que les membres de la famille sérine/thréonine kinase PKC (protéine kinase C). La midostaurine se lie au domaine catalytique de ces kinases et inhibe la signalisation mitogène des facteurs de croissance correspondants dans les cellules, entraînant un arrêt de la croissance. 1

La midostaurine, en association avec des agents chimiothérapeutiques (cytarabine, doxorubicine, idarubicine et daunorubicine) a entraîné une inhibition de croissance synergique dans des lignées cellulaires de LAM exprimant la mutation FT3-ITD.

A propos de Novartis

Novartis propose des solutions de santé innovantes adaptées à l’évolution des besoins des patients et des populations. Basé à Bâle, en Suisse, Novartis offre un portefeuille diversifié qui satisfait ces besoins le mieux possible: médicaments innovants, génériques et biosimilaires ainsi que soins ophtalmologiques. Novartis occupe des positions de leader mondial dans ces domaines. En 2016, le Groupe a réalisé un chiffre d'affaires net d'USD 48,5 milliards, alors que ses investissements en R&D se sont élevés à environ USD 9,0 milliards. Les sociétés du Groupe Novartis emploient quelque

119 000 collaborateurs équivalents temps plein et les produits de Novartis sont disponibles dans 155 pays environ. Pour plus d'informations, prière de consulter le site Internet http://www.novartis.com.

* Rydapt est non disponible :

· dans l’indication « traitement des patients adultes présentant une leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée avec mutation du gène FLT3, en association avec une chimiothérapie standard d’induction associant daunorubicine et cytarabine et une chimiothérapie de consolidation avec cytarabine à haute dose, suivie pour les patients en rémission complète, d’un traitement d’entretien par Rydapt en monothérapie » Rydapt est pris en charge par les collectivités et rétrocédable par prolongation des conditions d’inscription au titre de l’ATU de cohorte et dans les indications validées par le CHMP qui n’ont pas fait l’objet d’une autorisation temporaire d’utilisation si le patient est en échec de traitement ou présente une contre-indication aux alternatives thérapeutiques prises en charge identifiées par la HAS. Demande de remboursement Sécurité Sociale et Collectivités à l’étude.

· dans l’indication « traitement des patients adultes présentant une mastocytose systémique agressive (MSA), une mastocytose systémique associée à une autre hémopathie maligne (MS- AHM), ou une leucémie à mastocytes (LM), en monothérapie » Rydapt est pris en charge par les collectivités et rétrocédable par prolongation des conditions d’inscription au titre de l’ATU de temporaire d’utilisation si le patient est en échec de traitement ou présente une contre-indication aux alternatives thérapeutiques prises en charge identifiées par la HAS. Demande de remboursement Sécurité Sociale et Collectivités à l’étude.

Références

1. Résumé des caractéristiques du Produit Rydapt® (midostaurin)

2. Schiller GJ. High-risk acute myelogenous leukemia: treatment today ... and tomorrow. Hematology Am Soc Hematol Educ

Program. 2013; 2013:201-208.

3. Lin TL, Levy MY. Acute myeloid leukemia: focus on novel therapeutic strategies. Clin Med Insights Oncol. 2012;6:205-217.

4. Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, et al. Midostaurin plus Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3

Mutation. N Engl J Med. 2017;377(5):454-464.

5. Gotlib J, Kluin-Nelemans HC, George TI, et al. Efficacy and Safety of Midostaurin in Advanced Systemic Mastocytosis. N Engl J Med. 2016; 374(26):2530-2541.

6. Deschler B, Lübbert M. Acute myeloid leukemia: epidemiology and etiology. Cancer. 2006;107(9):2009-2107.

7. National Institutes of Health (NIH) National Cancer Institute (NCI). Adult Acute Myeloid Leukemia Treatment (PDQ®)

http://www.cancer.gov/types/leukemia/patient/adult-aml-treatment-pdq. Consulté le 24 juillet 2017.

8. Patel JP, Gönen M, Figueroa ME, et al. Prognostic relevance of integrated genetic profiling in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2012; 22;366(12):1079-1089.

9. Döhner H, Estey E, Grimwade D, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017;129(4):424-447.

10. Visser O, Trama A, Maynadié M, et al. (RARECARE Working Group). Incidence, survival and prevalence of myeloid malignancies in Europe. Eur J Cancer. 2012;48(17):3257-3266.

11. Gilliland DG, Griffin JD. The roles of FLT3 in hematopoiesis and leukemia. Blood. 2002;100(5):1532-1542.

12. Yanada M, Matsuo K, Suzuki T, et al. Prognostic significance of FLT3 internal tandem duplication and tyrosine kinase domain mutations for acute myeloid leukemia: a meta-analysis. Leukemia. 2005;19(8):1345–1349.

13. Arock M, Akin C, Hermine O, et al. Current treatment options in patients with mastocytosis: status in 2015 and future perspectives. Eur J Haematology. 2015;94(6):474-494.

14. Garcia-Montero AC, Jara-Acevedo M, Teodosi C, et al. KIT mutation in mast cells and other bone marrow hematopoietic cell lineages in systemic mast cell disorders: a prospective study of the Spanish Network on Mastocytosis (REMA) in a

series of 113 patients. Blood. 2006;108(7):2366-2372.

15. Verstovsek S. Advanced systemic mastocytosis: the impact of KIT mutations in diagnosis, treatment, and progression. Eur

J Haematology. 2013;90(2):89-98.

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