Cancer du sein sporadique : la perte de fonction de p53 peut-être expliquée

L'expression du gène supresseur de tumeur p53 est régulée par une protéine nommée HOXA5. Des recherches publiées dans la revue Nature suggèrent que la perte de l'expression de HOXA5 dans les cellules constituerait une étape importante du processus de tumorisation.

Le gène p53 est un gène essentiel dont des mutations peuvent déclencher un processus de tumorisation. Pourtant, l'inactivation de p53 n'intervient que dans 20 % des cancers du sein sporadiques chez la femme.

Une équipe de scientifiques menée par le Dr S. Sukumar (Johns Hopkins Oncology Center, Baltimore) a cherché à déterminer quels mécanismes pouvaient expliquer la perte de fonction de p53 dans ce type de tumeurs.

Ils ont ainsi montré que le taux d'ARNm de p53 était bas dans une grande proportion de tumeurs mammaires ce qui indiquait un trouble de la régulation de l'expression du gène.

Dans cette optique, les auteurs ont mis en évidence plusieurs sites de fixation de protéines HOX sur la séquence promotrice du gène p53, ce qui revenait à dire que la transcription de p53 pouvait éventuellement être régulée par des protéines HOX. Cette hypothèse a été vérifiée par l'expression de HOXA5 dans ce type cellulaire, expression qui a activé le promoteur du gène p53.

Restait alors à évaluer l'effet global de HOXA5 sur des cellules cancéreuses. Pour ce faire, les chercheurs ont exprimé HOXA5 dans des cellules épithéliales cancéreuses exprimant le gène p53 sauvage. Ceci a entraîné la mort cellulaire par apoptose. Par contre, l'apoptose n'a pas eu lieu dans le cas de cellules dépourvues de p53.

Il semblait donc que HOXA5 déclenche indirectement l'apoptose en stimulant la transcription de p53. De ce fait, une diminution du taux de HOXA5 pouvait expliquer la perte d'activité de p53 dans des cellules dont le gène p53 était normal.

Ceci a été vérifié en analysant des lignées cellulaires de cancer du sein et des tumeurs de patients. Ces cellules présentent une diminution du taux de protéine p53, du taux d'ARNm de HOXA5 et du nombre de protéines HOXA5.

Les chercheurs ont également démontré que la région promotrice de HOXA5 était méthylée dans un grand nombre de cellules cancéreuses porteuses du gène p53 sauvage. Selon eux, la méthylation de cette région induit un phénomène de"silencing" c'est à dire une inhibition de l'expression de HOXA5.

Selon ce modèle, lorsque HOXA5 n'est plus synthétisé, le gène p53 ne peut être transcrit et la cellule devient incapable de déclencher l'apoptose.

"Nos expériences montrent que HOXA5 est un régulateur positif de la transcription de p53…". "Les corrélations que nous avons observées entre les taux de HOXA5 et p53 dans des cancers du sein suggèrent fortement que la perte de l'expression de HOXA5 est une étape importante de la transformation tumorale", concluent les auteurs.

Source : Nature 2000;405:974-978. lien vers le site de Nature