Porphyrie hépatique aiguë : Alnylan valide le givosiran dans une étude de phase 3

Alnylam Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq : ALNY), Laboratoire leader en matière de traitements basés sur l’ARNi, a annoncé aujourd’hui des résultats complets positifs pour son étude ENVISION de phase III évaluant le givosiran, un ARNi thérapeutique expérimental ciblant l’acide aminolévulinique synthase 1 (ALAS1) en développement pour le traitement de la porphyrie hépatique aiguë (PHA). Les données cliniques ont été communiquées dans le cadre d’une présentation orale lors de l’International Liver Congress™ de l’Association européenne pour l’étude du foie (EASL) qui a lieu du 10 au 14 avril à Vienne, en Autriche.

Les résultats complets de l’étude ENVISION ont montré une diminution moyenne de 74 pour cent et une diminution médiane de 90 pour cent de la mesure du critère d’évaluation principal correspondant au taux annualisé de crises composite chez les patients sous givosiran, comparativement au placebo, sur la période en double aveugle de six mois.

En outre, le givosiran a obtenu des résultats positifs statistiquement significatifs pour cinq critères d’évaluation secondaires sur neuf, avec une innocuité et une tolérabilité que la société estime encourageantes, en particulier dans cette maladie où le besoin est grand et reste non satisfait. Des événements indésirables (EI) ont été rapportés chez 89,6 % des patients sous givosiran contre 80,4 % des patients sous placebo ; des événements indésirables graves (EIG) ont été rapportés chez 20,8 % des patients sous givosiran contre 8,7 pour cent des patients sous placebo. 93 patients sur 94, soit 99 %, ont été inclus dans la période d’extension en ouvert (OLE) de l’étude. Sur la base des résultats de l’étude ENVISION, la société prévoit d’effectuer sa demande d’homologation de nouveau médicament aux États-Unis (« New Drug Application », NDA) et de déposer une demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) à la mi-2019.

« Étant donné le grand besoin non satisfait dans cette maladie, nous sommes ravis pour les patients et leurs familles vivant avec une porphyrie hépatique aiguë pour lesquels ces résultats laissent entrevoir un espoir de nouvelle option thérapeutique potentielle » a déclaré Akshay Vaishnaw, M.D., Ph.D, Président de la R&D chez Alnylam.

« Le givosiran a permis de réduire considérablement sur toutes les composantes du critère d’évaluation principal et tous les sous-groupes analysés la fréquence des crises, ce qui plaide fortement en faveur d’un bénéfice du traitement, et a montré un effet identique. Dans cette maladie très invalidante et associée à des comorbidités, nous trouvons le profil de tolérance global encourageant. Nous croyons fermement que le givosiran a le potentiel d’être un médicament impactant les patients vivants avec une PHA. »

« À l’heure actuelle, il n’existe aucune thérapie approuvée visant à prévenir les crises douloureuses, souvent invalidantes et les symptômes chroniques associés à la PHA » a déclaré Manisha Balwani, M.D., M.S, Professeur agrégé du Département Génétique et sciences génomiques et du Département de médecine à l’École de médecine Icahn du Mont Sinaï et investigateur principal de l’étude ENVISION.    « Les résultats de l’étude ENVISION sont prometteurs et démontrent un effet thérapeutique puissant du givosiran, avec une diminution des crises et une amélioration des mesures rapportées par les patients sur l’état de santé global et la qualité de vie. Par conséquent, le givosiran représente une approche thérapeutique ciblée et novatrice qui a le potentiel d’influer considérablement sur la vie des patients qui combattent les symptômes invalidants de cette maladie. »

Résultats d’efficacité

Le givosiran a satisfait le critère principal d’efficacité avec une diminution moyenne de 74 pour cent, comparativement au placebo, du taux annualisé de crises de porphyrie composite, définies comme celles nécessitant une hospitalisation, une consultation médicale d’urgence ou une administration d’hémine, chez les patients atteints de porphyrie aiguë intermittente (PAI) sur six mois (p égal à 6,04x10-9). Une diminution médiane de 90 pour cent du TAC composite a été également observée, avec un TAC médian de 1,0 chez les patients sous givosiran comparativement à un TAC médian de 10,7 chez les patients sous placebo. Cinquante pour cent des patients traités par givosiran n’ont pas présenté de crise au cours de la période de traitement de six mois comparativement à 16,3 pour cent des patients traités par placebo. Les diminutions des taux de crises ont été observées dans toutes les composantes du critère d’évaluation principal. Le bénéfice thérapeutique du givosiran, comparativement au placebo, a été maintenu dans tous les sous — groupes de patients prédéfinis, incluant l’âge, l’origine ethnique, la géographie, les taux historiques de crises, le statut antérieur de prophylaxie par hémine, la sévérité de la maladie et d’autres caractéristiques initiales.

Le givosiran a également démontré des différences statistiquement significatives dans cinq des neuf critères d’évaluation secondaires testés de façon hiérarchique, comparativement au placebo. Ces différences incluaient des diminutions moyennes de :

•    91 % des taux urinaires d’acide aminolévulinique (ALA) chez les patients atteints de PAI à trois mois (p égal à 8,74x10-14).

•    83 % des taux urinaires d’ALA chez les patients atteints de PAI à six mois (p égal à 6,24x10-7).

•    73 %  des taux urinaires de porphobilinogène (PBG) chez les patients atteints de

PAI à six mois (p égal à 8,8x10-7).

•    77 % du nombre de jours sous hémine annualisés chez les patients atteints de

PAI (p égal à 2,36x10-5).

•    73 % du TAC composite chez les patients atteints de PHA (p égal à 1,36x10-8).

Les quatre critères d’évaluation secondaires restants n’ont pas atteint le seuil de significativité statistique prédéfinis dans les tests hiérarchiques.

Sécurité et tolérance

Des EI ont été rapportés chez 43/48 (89,6 pour cent) patients sous givosiran et 37/46 (80,4 pour cent) patients sous placebo. Des EIG ont été rapportés chez 10/48 (20,8 pour cent) patients sous givosiran et 4/46 (8,7 pour cent) patients sous placebo. Les EIG chez les patients sous givosiran comportaient deux cas d’insuffisance rénale chronique (IRC ; 4,2 pour cent) et un cas respectif (2,1 pour cent) d’asthme, d’infection liée à un dispositif, de gastroentérite, d’hypoglycémie, d’anomalie du bilan hépatique, de dépression majeure, de prise en charge de la douleur et d’hyperthermie. Trois EIG ont été rapportés chez les patients sous givosiran comme étant liés au médicament de l’étude : hyperthermie, anomalie du bilan hépatique et IRC (un cas). Les deux EIG d’IRC mentionnés ci-dessus ont été considérés comme graves en raison de l’hospitalisation élective pour une évaluation diagnostique. Aucun décès n’a été rapporté dans l’étude. Un patient, décrit ci-dessous, dans le groupe givosiran (2,1 pour cent) a interrompu le traitement en raison d’un EI. Les EI rapportés chez plus de 10 pour cent des patients sous givosiran et observés plus fréquemment comparativement au placebo comprenaient nausées (27,1 contre 10,1 pour cent), réactions au site d’injection (25,0 contre 0 pour cent), IRC (10,4 contre 0 pour cent) et fatigue (10,4 contre 4,3 pour cent). Quatre des cinq patients ayant présenté des EI signalés comme une IRC avaient des antécédents d’IRC ou un DFG estimé initial inférieur à 60 ml/min/1,73 m2 ; aucun patient n’a présenté de protéinurie cliniquement significative et il n’y a eu aucune interruption de traitement en raison d’EI d’origine rénale.

Des augmentations des transaminases hépatiques supérieures à trois fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou aux valeurs initiales ont été observées chez 7/48 (14,6 pour cent) patients sous givosiran et 1/46 (2,2 pour cent) patients sous placebo ; tous ces patients présentaient des signes de surcharge en fer ou de pathologie hépatique à l’inclusion. Comme rapporté précédemment et comme mentionné ci-dessus, un patient sous givosiran a interrompu le traitement en raison d’une augmentation du taux d’ALAT (alanine aminotransférase) supérieure à huit fois la LSN, conformément à une règle d’arrêt définie par le protocole, cette élévation ne répondait pas aux critères de la loi de Hy et s’est résorbée par la suite. Chez les six autres patients traités par givosiran, les taux d’ALAT les plus élevés allaient de 3,0 à 5,4 fois la LSN et n’étaient pas accompagnés d’augmentations de la bilirubine ; les élévations du taux d’ALAT ont été asymptomatiques et tous les événements se sont résorbés avec la poursuite de l’administration (N=5) ou après un arrêt momentané de l’administration (N=1).

Points de vue des patients

Dans les mesures exploratoires correspondant aux résultats rapportés par les patients, une amélioration de l’état de santé général a été signalée pour une plus grande proportion de patients sous givosiran (89 pour cent) par rapport au placebo (37 pour cent), selon l’évaluation réalisée par

le Questionnaire sur l’impression globale de changement selon le patient (PGIC). De même, les patients sous givosiran (72 pour cent) ont rapporté un taux global de satisfaction vis-à-vis du traitement plus élevé par rapport au placebo (14 pour cent) et une amélioration de leurs capacités à effectuer des activités de la vie quotidienne, selon l’évaluation réalisée par le Questionnaire évaluant l’expérience du patient atteint de porphyrie (PPEQ). En particulier, des améliorations ont été rapportées chez une plus grande proportion de patients sous givosiran, au niveau de leurs déplacements pour le travail ou les loisirs (35,1 contre 13,2 pour cent), la participation à des activités sociales (35,1 contre 7,9 pour cent), la planification d’événements futurs (35,1 contre 10,5 pour cent), la réalisation de tâches ménagères (35,1 contre 5,3 pour cent) et la pratique d’activités physiques modérées (32,4 contre 5,3 pour cent), comparativement aux patients sous placebo.

À propos des porphyries hépatiques aiguës

La PHA fait référence à une famille de maladies génétiques rares, caractérisées par des attaques menaçant potentiellement le pronostic vital et, pour certains patients, des symptômes chroniques débilitants qui ont un impact négatif sur le fonctionnement quotidien et la qualité de vie. La PHA se compose de quatre sous-types, chacun d’eux résultant d’une mutation génétique entraînant un déficit de l’une des enzymes de la voie de biosynthèse de l’hème dans le foie : la Porphyrie Aigüe Intermittente (PAI), la coproporphyrie héréditaire (CH), la porphyrie variegata (PV) et porphyrie par déficit en ALAD (PDA). Ces défauts provoquent l’accumulation de précurseurs neurotoxiques de la synthèse de l’hème, l’acide aminolévulinique (ALA) et le porphobilinogène (PBG), avec l’ALA qui est considéré comme principal responsable des crises et des symptômes persistants entre celles-ci. Les symptômes de la PHA les plus communs incluent : douleurs abdominales sévères et diffuses, faiblesse, nausées et fatigue. La nature non spécifique des signes et symptômes de la PHA peut souvent conduire à des diagnostics erronés de pathologies courantes telles que le syndrome du côlon irritable, l’appendicite, la fibromyalgie ou l’endométriose. Par conséquent, les patients atteints de PHA peuvent attendre parfois jusqu’à 15 ans avant d’être diagnostiqu és. En outre, les complications à long terme de la PHA et de son traitement peuvent inclure des douleurs neuropathiques chroniques, une hypertension artérielle, une maladie rénale chronique ainsi que des maladies hépatiques, incluant la surcharge en fer, la fibrose, la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire. À l’heure actuelle, il n’existe aucun traitement approuvé pour prévenir les crises débilitantes ou traiter les manifestations chroniques de la maladie.

À propos du givosiran
Le givosiran est un ARN interférent thérapeutique expérimental administré par voie sous-cutanée, ciblant l’acide aminolévulinique synthétase 1 (ALAS1), en développement pour le traitement de la PHA. L’administration mensuelle du givosiran peut réduire de manière significative les taux d’ALAS1 induits au niveau hépatique, de manière durable, diminuant ainsi la production des précurseurs neurotoxiques de l’hème, l’acide aminolévulinique ALA et le PBG, à des taux proches de la normale. En réduisant l’accumulation de ces précurseurs, le givosiran a le potentiel de prévenir ou de réduire la survenue de crises graves et potentiellement mortelles, de contrôler les symptômes chroniques et de diminuer le fardeau de la maladie. Le givosiran utilise la technologie de stabilisation améliorée du conjugué (Enhanced Stabilization Chemistry) ESC-GalNAc développée par Alnylam, qui permet une administration sous-cutanée, une activité et durée d’action accrues et un index thérapeutique élevé. La sécurité et l’efficacité du givosiran ont été évaluées dans l’essai de phase III ENVISION avec des résultats positifs ; ces résultats n’ont pas été évalués par la FDA, l’EMA ou d’autres autorités de santé et aucune conclusion ne doit être tirée quant à la sécurité et à l’efficacité de cet agent thérapeutique expérimental.

À propos de l’ARNi
L’ARNi (interférence par ARN) est un processus cellulaire naturel d’inactivation génique qui représente aujourd’hui l’un des domaines les plus prometteurs à la progression la plus rapide en biologie et en développement de médicaments. Sa découverte a été saluée comme une « avancée scientifique majeure qui se produit une fois tous les dix ans environ » et a été reconnue par l’attribution du prix Nobel de physiologie ou de médecine en 2006. En exploitant le processus biologique naturel de l’ARNi intervenant dans nos cellules, une nouvelle classe de médicaments, connue sous le nom d’agents thérapeutiques ARNi, est aujourd’hui une réalité. Les petits ARN interférents (pARNi), les molécules qui servent de médiateur de l’ARNi et qui constituent la plateforme thérapeutique de l’ARNi d’Alnylam, fonctionnent en amont des médicaments actuels en inactivant l’ARN messager (ARNm) - dits précurseurs génétiques - qui codent pour les protéines à l’origine de la maladie, empêchant ainsi leur production. Il s’agit d’une approche révolutionnaire, qui a le potentiel de transformer la prise en charge des patients atteints de maladies génétiques et d’autres maladies.

À propos d’Alnylam Pharmaceuticals
Alnylam (Nasdaq : ALNY) dirige l’application de l’interférence par ARN (ARNi) vers une toute nouvelle classe de médicaments innovants ayant le potentiel d’améliorer la vie des personnes atteintes de maladies génétiques rares, cardiométaboliques, infectieuses hépatiques et du système nerveux central/oculaire. Issus des travaux de recherche de lauréats du Prix Nobel, les traitements par ARNi constituent un outil efficace et cliniquement validé pour le traitement d’un grand nombre de maladies sévères et invalidantes. Fondée en 2002, Alnylam offre une vision ambitieuse qui transforme les possibilités scientifiques en réalité, avec une plate-forme de recherche robuste. Le premier agent thérapeutique ARNi d’Alnylam autorisé par la FDA est ONPATTRO® (patisiran), un complexe lipidique injectable disponible aux États-Unis pour le traitement de la polyneuropathie associée à l’amylose h-ATTR chez l’adulte. Au sein de l’UE, ONPATTRO est approuvé pour le traitement de l’amylose h-ATTR chez l’adulte atteint de polyneuropathie de stade 1 ou 2. Alnylam possède un vaste portefeuille de médicaments expérimentaux, dont cinq produits candidats en phase finale de développement. À l’avenir, Alnylam continuera de mettre en œuvre sa stratégie « Alnylam 2020 », qui consiste à créer un laboratoire biopharmaceutique multiproduits, en phase de commercialisation, doté d’un pipeline durable de médicaments à base d’ARNi pour répondre aux besoins des patients dont les options de traitement sont limitées ou inadéquates.