Une étude sur les fausses couches spontanées répétitives montre leur origine génétique et ouvre la voie à de nouvelles perspectives thérapeutiques.

Une équipe du CHU de Nîmes participe à un projet de recherche collaboratif international qui vient d’obtenir ses premiers résultats scientifiques publiés. Cette étude a pour but d’identifier les bases génétiques des complications de la grossesse. Les premiers résultats incriminent un gène humain fox1 dont les mutations expliquent une partie des fausses couches spontanées. De nouveaux traitements, adaptés aux mécanismes moléculaires ainsi définis, sont espérés. Les facteurs invoqués sont souvent anatomiques, hormonaux, infectieux et dysimmunitaires. Ce projet répond à un problème d’enjeu individuel et de santé publique : l’avancée progressive de l’âge de la première grossesse qui rend chaque tentative de grossesse normale de plus en plus précieuse.

L’équipe de recherche s’est appuyée sur l’évolution naturelle du code génétique entre deux espèces de souris, apparues à 150 millions d’années d’intervalle. Elle a créé une série de modèles murins artificiels mélangeant le code génétique de la lignée la plus ancienne à 2 %, pris au hasard, du code génétique de l’espèce la plus récente (lignées IRCS, Interspecific Recombinant Congenic Stains, ou « lignées congéniques recombinantes interspécifiques »), l’ensemble des 54 lignées IRCS créées couvrant tout le code génétique de la souris la plus récente. Le pari de variations de séquence, au fil de l’évolution, portant sur des gènes cruciaux pour le développement de la gestation conduit alors à l’altération du pronostic des gestations lors de croisements bien choisis.

Des femelles de chaque lignée IRCS ont été croisées avec des mâles de l’espèce la plus ancienne. Les gestations ont été suivies par échographie avec mise en évidence d’aspects spécifiques de fausse couche embryonnaire, de fausse couche fœtale, ou de gestation d’évolution normale.

Certains croisements se sont singularisés par une fréquence anormalement élevée de fausses couches (résorptions embryonnaires), indiquant, de fait, la zone d’ADN limitée contenant au moins un gène incriminable. Ceci, puis toute une série d’études d’expression des gènes utérins et placentaires, a permis d’incriminer le gène foxd1, qui gouverne l’expression du gène codant pour le facteur de croissance du placenta pgf. Ce gène foxd1 voit en effet sa séquence varier entre les deux espèces de souris, sa variation récente ne permettant plus l’expression du pgf chez la souris la plus ancienne.

Ceci a entraîné le séquençage intégral du gène humain correspondant au foxd1 murin, le gène FOXD1, chez plus de 500 femmes ayant fait des fausses couches répétitives inexpliquées. La présence de mutations originales de FOXD1 lui faisant perdre sa fonction de gouvernance du gène PGF (homologue humain de pgf murin) a alors été découverte (~2% des patientes), mutations vérifiées absentes chez les femmes dont les grossesses évoluent favorablement.

Cette avancée scientifique permet d’interpréter la prédisposition aux fausses-couches sur des bases moléculaires maternelles transmissibles. D’autres gènes candidats et leurs mutations humaines sont d’ores et déjà identifiés, actuellement en voie de validation. Les fausses-couches spontanées inexpliquées vont donc passer du statut de syndrome clinique à celui de maladie hétérogène, multigénique, dont le risque pourra être établi, avec identification de sous-groupes homogènes au sein desquels les développements de principes thérapeutiques et les essais de prévention pourront voir le jour, sur des bases physiopathologiques moléculaires, en minimisant le risque de biais d’hétérogénéité. Ce changement de paradigme représente une nouvelle avancée du principe de médecine de précision.

Le dépistage du gène est possible par prise de sang simple. Il consiste en l’analyse du gène, après consentement spécifique. Pour le moment, il est à visée purement diagnostic, les solutions thérapeutiques étant en cours de développement.

Les premiers résultats sont d’ores et déjà publiés outre-Manche, dans la Revue de l’Académie Royale des Sciences britanniques, et commentés dans deux tabloïds, The Sun et Daily mail.

Les chiffres

-          15 % des femmes développent au moins une fausse couche spontanée durant leur vie,

-          1 à 2 % de femmes développent des fausses-couches spontanées répétitives définies par trois épisodes consécutifs,

-          les fausses couches sont deux à trois fois plus fréquentes chez les femmes dont les ascendants ont déjà connu des fausses-couches (indice d’une prédisposition héréditaire).

Les équipes travaillant à ce projet de recherche sont les suivantes

Inserm U1016 / CNRS UMR8104, institut Cochin et université Paris V Descartes (Daniel Vaiman), centre de génétique humaine de l’université du rosario, Bogota (Paul Laissue), département de biologie de la reproduction de l’hôpital universitaire de Sousse (Besma Lakhal), département de biologie cellulaire du collège de médecine Albert-Einstein de New York (Franck Batista), département de médecine du collège médical de l’université Cornell de New York (Jane Salmon), département d’immunologie de l’école de médecine John-Curtin de Cambera (Gaëtan Burgio), UFR des sciences de la santé Simone Veil de l’université de Versailles-Saint-Quentin (Esther Dos Santos), unité INRA / CRNS haras nationaux de l’Université de Tours (Philippe Monget), unité CNRS – UMR 7278 de l’Université Aix-Marseille (Christophe Buffat), laboratoire d’Hématologie du CHU de Nîmes et UPRES EA 2992 de l’université de Montpellier (Erick Mercier et Jean-Christophe Gris).