Les inhibiteurs de la COX-2 pourraient augmenter le risque cardiovasculaire

L'analyse d'essais cliniques sur les inhibiteurs de la cyclooxygénase 2 (COX-2) laisse penser que ces anti-inflammatoires non stéroïdiens pourraient augmenter le risque d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral et d'autres évènements cardiovasculaires.

Cette revue des essais cliniques sur les inhibiteurs de la COX-2 est présentée par Mukherjee et al. dans la dernière édition du JAMA.

Ces auteurs se sont intéressés à deux inhibiteurs de la COX-2 : le rofecoxib et le celecoxib. Comme ils le rappellent, ces deux anti-inflammatoires avaient été développés pour éviter les effets secondaires gastro-intestinaux associés à l'aspirine et à d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

Mukherjee et al. ont procédé à une recherche bibliographique sur Medline pour identifier les études publiées sur les inhibiteurs de la COX-2 entre 1998 et février 2001. Les dossiers pharmaceutiques soumis à l'administration américaine du médicament (Food and Drug Administration, FDA) ont été également analysés.

Deux essais randomisés importants ont été retenus : l'essai VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research Study) et l'essai CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study). Deux autres essais, qui comprenaient moins de patients, ont été pris en compte.

L'étude VIGOR est un essai randomisé en double aveugle mené sur 8.076 participants. Il était destiné à comparer les complications gastro-intestinales du rofecoxib et du naproxène (AINS) lors du traitement à long terme la polyarthrite rhumatoïde. L'aspirine ne pouvait pas être employée dans l'essai.

"L'essai VIGOR a démontré une augmentation significative du risque d'événement cardiovasculaire avec le rofecoxib, bien que les patients qui participaient ne nécessitaient pas la prise d'aspirine pour prévenir les accidents ischémiques", écrivent Mukherjee et al..

45 patients sous rofecoxib et 20 sous naproxène ont présenté une des complications suivantes : infarctus du myocarde (IDM), angor instable, thrombus cardiaque, arrêt cardiaque, mort subite ou inexpliquée, accident vasculaire cérébral ischémique, accident vasculaire cérébral transitoire.

Dans l'essai VIGOR, le risque de complication cardiovasculaire sous rofecoxib était deux fois supérieur au risque mesuré sous naproxène. Mukherjee et al. expliquent ces résultats soit par un effet pro-thrombotique du rofecoxib soit par un effet anti-thrombotique du naproxène.

L'essai CLASS (randomisé et double aveugle) portait sur 8.059 sujets. Trois traitements étaient comparés : celecoxib (inhibiteur COX-2), ibuprofen et diclofenac (AINS). Au contraire de l'essai VIGOR, l'aspirine était autorisée.

D'après Mukherjee et al. : "Contrairement à l'étude VIGOR, l'essai CLASS avec le celecoxib n'a pas montré d'augmentation significative du taux d'épisodes cardiovasculaires comparé aux AINS".

Cette différence peut s'expliquer par les faibles doses d'aspirine utilisées ou par les AINS employés comme contrôle dont les propriétés pharmacologiques diffèrent de celles du naproxène de l'essai VIGOR.

Les auteurs ont examiné une méta-analyse pour mieux comparer l'incidence des IDM. Cette méta-analyse regroupait quatre études (prévention) et plus de 48.000 patients : 25.133 traités par aspirine et 23.407 par placebo.

"Dans cette méta-analyse, le taux annuel d'IDM dans le groupe placebo était de 0,52 %". "Les taux annuels d'IDM pour les essais VIGOR et CLASS étaient plus élevés : 0,74 % pour le rofecoxib et 0,80 % pour le celecoxib", commentent Mukherjee et al..

"Les données disponibles soulèvent la question du risque d'événement cardiovasculaire avec les inhibiteurs de la COX-2", concluent les chercheurs. Ils ajoutent que ces médicaments sont largement utilisés et qu'à ce titre, leur prescription doit être entourée de précautions chez les patients qui présentent un risque cardiovasculaire. Un essai clinique spécialement construit pour évaluer le bénéfice et le risque cardiovasculaire des inhibiteurs de la COX-2 devrait être mené rapidement, estiment-ils.

Source : JAMA 2001;286:954-9.