Janssen demande l'approbation de l'EMA pour une nouvelle formulation sous-cutanée de DARZALEX®▼ (daratumumab)

« Cette nouvelle formulation est un exemple de notre engagement inébranlable à poursuivre des options thérapeutiques innovantes pour soutenir les personnes atteintes de myélome multiple », a déclaré le Dr Patrick Laroche, responsable de la section hématologie thérapeutique, Europe, Moyen-Orient et Afrique (EMOA), Janssen-Cilag. « Il est important de noter que le daratumumab sous-cutané a démontré une efficacité comparable à celle de la formulation IV existante, qu'il a réduit la vitesse des réactions liées à la perfusion et qu'il a considérablement raccourci le temps nécessaire aux patients pour recevoir le traitement, le faisant passer de plusieurs heures à environ cinq minutes. »

Les données à l'appui de la demande ont démontré que la formulation sous-cutanée expérimentale améliorait la qualité de vie, réduisait le temps d'administration, diminuait le taux de réactions liées à la perfusion et était non inférieure à l'administration intraveineuse¹

Les Compagnies pharmaceutiques Janssen de Johnson & Johnson ont annoncé aujourd'hui la soumission d'une demande d'extension à l'Agence européenne des médicaments (EMA) pour l'utilisation sous-cutanée (sous la peau) de DARZALEX^® (daratumumab) pour le traitement des patients atteints de myélome multiple. Cette formulation sous-cutanée de daratumumab est co-formulée avec l'hyaluronidase humaine recombinante PH20 (rHuPH20) [technologie d'administration ENHANZE^® de Halozyme]. Le daratumumab n'est actuellement approuvé que pour l'administration intraveineuse (IV).

« Cette nouvelle formulation est un exemple de notre engagement inébranlable à poursuivre des options thérapeutiques innovantes pour soutenir les personnes atteintes de myélome multiple », a déclaré le Dr Patrick Laroche, responsable de la section hématologie thérapeutique, Europe, Moyen-Orient et Afrique (EMOA), Janssen-Cilag. « Il est important de noter que le daratumumab sous-cutané a démontré une efficacité comparable à celle de la formulation IV existante, qu'il a réduit la vitesse des réactions liées à la perfusion et qu'il a considérablement raccourci le temps nécessaire aux patients pour recevoir le traitement, le faisant passer de plusieurs heures à environ cinq minutes. »

La demande est appuyée par deux études, l'étude de phase 2 PLEIADES (MMY2040) et l'étude de phase 3 COLUMBA (MMY3012) récemment présentée du 24^ème Congrès de la European Hematology Association (EHA), et lors de l'Assemblée annuelle 2019 de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) où les données ont été sélectionnées pour les 'Best of ASCO 2019 Meetings', qui mettent l'accent sur les changements dans la pratique scientifique et la recherche de pointe en oncologie.^1,2

« Janssen possède une longue tradition dans le domaine du myélome multiple et nous nous engageons à développer des approches innovantes pour minimiser le fardeau du traitement des patients atteints de myélome multiple », a déclaré Craig Tendler, MD, vice-président, Développement clinique et Affaires médicales mondiales, Oncologie, Janssen Research & Development, LLC. « Nous sommes impatients de travailler avec l'EMA dans son examen des données à l'appui de cette demande. »

Janssen a également introduit une demande d'homologation de produits biologiques (BLA) auprès de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour obtenir l'approbation de la nouvelle formulation sous-cutanée de daratumumab.

En Europe, le daratumumab est indiqué :³

• en association avec le bortezomib, le melphalan et la prednisone pour le traitement des patients adultes atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué qui ne sont pas admissibles à une greffe autologue de cellules souches
• en monothérapie pour le traitement de patients adultes atteints d'un myélome multiple récidivant et réfractaire, dont le traitement antérieur comprenait un inhibiteur du protéasome et un agent immunomodulateur et qui ont démontré une progression de la maladie lors du dernier traitement
• en association avec le lenalidomide et la dexamethasone, ou le bortezomib et la dexamethasone, pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple qui ont reçu au moins un traitement antérieur

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À propos de l'essai COLUMBA (NCT03277105)⁴

L’étude randomisée, ouverte, multicentrique de phase 3 incluait 522 patients atteints de myélome multiple ayant reçu au moins trois lignes de traitement antérieures, dont un inhibiteur du protéasome (IP) et un médicament immunomodulateur (IMiD), ou dont la maladie était réfractaire à la fois à un IP et à un IMiD (âge médian de 67 ans). Dans le groupe ayant reçu la formulation de daratumumab administrée par voie SC (n=263), les patients ont reçu une dose fixe de 1 800 milligrammes (mg)de daratumumab associée à de l'hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20) à raison de 2 000 unités par millilitre (U/ml), administrée par voie sous-cutanée une fois par semaine pendant les cycles 1 – 2, toutes les deux semaines pendant les cycles 3 – 6 et toutes les quatre semaines pendant le cycle 7 et par la suite. Dans le groupe daratumumab IV (n=259), les patients ont reçu du daratumumab pour perfusion en intraveineuse à raison de 16 milligrammes par kilogramme (mg/kg) une fois par semaine pendant les cycles 1 – 2, toutes les deux semaines pendant les cycles 3 – 6 et toutes les quatre semaines pendant le cycle 7 et par la suite. Chaque cycle avait une durée de 28 jours. Les patients dans les deux groupes de traitement ont continué jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Les critères d'évaluation co-primaires étaient le TRG (analysé avec le test de Farrington-Manning, avec non-infériorité = 60 pour cent de rétention du TRG) et la C_trough C3D1 DARA pré-dosée (non-infériorité =limite inférieure de l’IC à 90 pour cent pour le rapport des moyennes géométriques [MG] ≥80 %).

À propos de l'essai PLEIADES (MMY2040)²

L'étude de phase 2 PLEIADES, non randomisée, ouverte et à répartition parallèle, portait sur 240 adultes nouvellement diagnostiqués ou atteints d'un myélome multiple récidivant ou réfractaire. Les patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué ont reçu 1 800 mg de la formulation sous-cutanée en association avec le bortezomib, le lenalidomide et la dexamethasone (D-VRd) ou le bortezomib, le melphalan, la prednisone et la dexamethasone (D-VMPd). Les patients atteints d'une rechute ou d'une maladie réfractaire ont été traités avec 1 800 mg de la formulation sous-cutanée plus lenalidomide et dexamethasone (D-Rd). Le principal critère d'évaluation pour les cohortes D-VMPd et D-Rd est le taux de réponse global. Le critère d'évaluation principal pour la cohorte D-VRd est une très bonne réponse partielle ou un meilleur taux. Une cohorte supplémentaire de patients atteints d'un myélome multiple récidivant et réfractaire traités par daratumumab, le carfilzomib et la dexamethasone ont ensuite été ajoutés à l'étude.

À propos du daratumumab

Le daratumumab est un produit biologique d’un nouveau genre⁵ ciblant le gène CD38, une protéine de surface qui est fortement exprimée sur les cellules du myélome multiple, quel que soit le stade de la maladie.⁶ On estime que le daratumumab induit la mort des cellules tumorales par de nombreux mécanismes d'action à médiation immunitaire, dont la cytotoxicité dépendante du complément, la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps et la phagocytose cellulaire dépendante des anticorps, ainsi que l'apoptose, durant laquelle une série d’étapes moléculaires à l’intérieur d’une cellule conduit à la mort de celle-ci.³ Un sous-groupe de cellules suppressives dérivées des cellules myéloïdes (CSDM CD38 ), lymphocytes T régulateurs CD38 (Tregs) et cellules B CD38 (Bregs) ont diminué avec le traitement par daratumumab.³ Depuis son lancement, on estime que daratumumab a traité 90 000 patients dans le monde.⁷ Daratumumab est actuellement évalué dans le cadre d'un programme de développement clinique complet dans divers contextes de traitement du myélome multiple, notamment en première ligne et en phase de rechute.^{8,9,10,11,12,13,14,15} D’autres études encours ou planifiées visent à évaluer son potentiel dans le traitement d'autres maladies hématologiques malignes et pré-malignes dans lesquelles le CD38 est exprimé, comme le myélome indolent.^16,17 Pour de plus amples informations, veuillez consulter le site www.clinicaltrials.gov.

Pour de plus amples informations sur le daratumumab, veuillez consulter le Résumé des caractéristiques du produit à l'adresse https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/darzalex.

En août 2012, Janssen Biotech, Inc. et Genmab A/S ont conclu un accord mondial octroyant à Janssen une licence exclusive pour développer, fabriquer et commercialiser le daratumumab.¹⁸

À propos du myélome multiple

Le myélome multiple (MM) est un cancer du sang incurable qui démarre dans la moelle osseuse et se caractérise par une prolifération excessive de plasmocytes.¹⁹ Plus de 48 200 cas de myélome multiple ont été diagnostiqués en Europe en 2018, et plus de 30 800 patients en sont décédés.²⁰ Près de 60 pour cent des patients atteints d'un MM ne survivent pas au-delà de cinq ans après le diagnostic.²¹

Bien que le traitement puisse déboucher sur une rémission, il est malheureusement fort probable que le patient rechute étant donné qu'il n'existe actuellement aucun traitement.²² On parle de MM réfractaire lorsque la maladie d'un patient progresse dans les 60 jours après le dernier traitement.^23,24 On parle de cancer récidivant lorsque la maladie réapparaît après une période de rémission initiale, partielle ou complète.²⁵ Tandis que certains patients atteints de MM ne présentent absolument aucun symptôme, la plupart d'entre eux sont diagnostiqués en raison de symptômes pouvant inclure des problèmes osseux, une numération globulaire basse, une élévation du taux de calcium, des problèmes rénaux ou des infections.²⁶ Les patients qui rechutent après un traitement avec des thérapies standards, incluant des inhibiteurs du protéasome et des agents immunomodulateurs, présentent un pronostic défavorable et disposent de peu d’options thérapeutiques.²⁷

À propos des sociétés pharmaceutiques Janssen de Johnson & Johnson

Chez Janssen, nous créons un avenir dans lequel la maladie appartiendra au passé. Nous sommes les sociétés pharmaceutiques Janssen de Johnson & Johnson. Nous travaillons sans relâche pour que cet avenir devienne réalité pour les patients du monde entier, en luttant contre la maladie grâce à la science, en faisant preuve d'ingéniosité pour améliorer l'accès aux traitements, et en combattant le désespoir du fond du cœur. Nous nous concentrons sur les domaines médicaux où nous pouvons avoir un impact majeur, à savoir les troubles cardiovasculaires et le métabolisme, l'immunologie, les maladies infectieuses et les vaccins, la neuroscience, l'oncologie, et l'hypertension pulmonaire.

Pour en savoir plus, consultez www.janssen.com/emea. Suivez-nous sur www.twitter.com/janssenEMEA pour connaître toute notre actualité. Janssen-Cilag, Janssen Biotech, Inc. et Janssen Research & Development, LLC font partie des sociétés pharmaceutiques Janssen du groupe Johnson & Johnson.

Mises en garde concernant les déclarations prospectives

Ce communiqué de presse contient des « déclarations prospectives » telles que définies dans le Private Securities Litigation Reform Act de 1995 concernant les avantages du daratumumab pour le traitement des patients atteints de myélome multiple. Le lecteur est mis en garde de ne pas se fier à ces énoncés prospectifs. Ces déclarations sont fondées sur les attentes actuelles à l'égard d'événements futurs. Si les hypothèses sous-jacentes s'avèrent inexactes ou si des risques ou incertitudes connus ou inconnus se matérialisent, les résultats réels pourraient différer sensiblement des attentes des sociétés pharmaceutiques Janssen et/ou Johnson & Johnson. Les risques et incertitudes comprennent, sans toutefois s'y limiter : les défis et incertitudes inhérents à la recherche et au développement de produits, y compris l'incertitude du succès clinique et de l'obtention des approbations réglementaires ; l'incertitude du succès commercial ; les difficultés et retards de fabrication ; la concurrence, y compris les progrès technologiques, les nouveaux produits et les brevets obtenus par les concurrents ; les contestations des brevets ;[les préoccupations liées à l'efficacité ou à la sécurité des produits entraînant le retrait de produits ou des mesures réglementaires ; les modifications du comportement et des dépenses des consommateurs de produits et services de santé ; les modifications aux lois et règlements applicables, notamment les réformes mondiales du système de santé ; la tendance au contrôle des dépenses de santé. Une liste et une description plus détaillées de ces risques, incertitudes et autres facteurs figurent dans le rapport annuel sur formulaire 10-K de Johnson & Johnson pour l'exercice terminé le 30 décembre 2018, y compris dans les sections intitulées « Mise en garde concernant les déclarations prospectives » et « Point 1A. Facteurs de risque » et dans le dernier rapport trimestriel de la société déposé sur formulaire 10-Q, ainsi que dans les documents déposés ultérieurement par la société auprès de la Securities and Exchange Commission. Des copies de ces documents sont disponibles en ligne à l'adresse suivante www.sec.gov, www.jnj.com ou sur demande auprès de Johnson & Johnson. Ni les Janssen Pharmaceutical Companies de Johnson & Johnson ni Johnson & Johnson ne s'engagent à mettre à jour les déclarations prospectives à la suite de nouvelles informations ou d'événements ou développements futurs.

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Références

¹ Mateos M-V et al. Efficacy and Safety of the Randomized, Open-Label, Non-inferiority, Phase 3 Study of Subcutaneous (SC) Versus Intravenous (IV) Daratumumab (DARA) Administration in Patients (pts) With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (RRMM): COLUMBA. Congrès annuel de 2019 de l'American Society of Clinical Oncology. Juillet 2019.

² ClinicalTrials.gov. A Study to Evaluate Subcutaneous Daratumumab in Combination With Standard Multiple Myeloma Treatment Regimens. NCT03412565. Disponible sur : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03412565 Dernier accès en juillet 2019.

³ European Medicines Agency. DARZALEX summary of product characteristics. Disponible sur : https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/darzalex-epar-product-information_en.pdf Dernier accès en juillet 2019.

⁴ ClinicalTrials.gov. A Study of Subcutaneous Versus (vs.) Intravenous Administration of Daratumumab in Participants With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. NCT03277105. Disponible sur : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03277105 Dernier accès en juillet 2019.

⁵ Sanchez L, Wang Y, Siegel DS, Wang ML. Daratumumab: a first-in-class CD38 monoclonal antibody for the treatment of multiple myeloma. J Hematol Oncol. 2016;9:51.

⁶ Fedele G, di Girolamo M, Recine U, et al. CD38 ligation in peripheral blood mononuclear cells of myeloma patients induces release of protumorigenic IL-6 and impaired secretion of IFNgamma cytokines and proliferation. Mediat Inflamm. 2013;2013:564687.

⁷ [Données sur fichier]

⁸ ClinicalTrials.gov. A study to evaluate daratumumab in transplant eligible participants with previously untreated multiple myeloma (Cassiopeia). NCT02541383. Disponible sur : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02541383 Dernier accès en juillet 2019.

⁹ ClinicalTrials.gov. A study comparing daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone with lenalidomide and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma. NCT02076009. Disponible sur : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02076009 Dernier accès en juillet 2019.

¹⁰ ClinicalTrials.gov. Addition of daratumumab to combination of bortezomib and dexamethasone in participants with relapsed or refractory multiple myeloma. NCT02136134. Disponible sur : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02136134 Dernier accès en juillet 2019.

¹¹ ClinicalTrials.gov. A study of combination of daratumumab and Velcade (bortezomib) melphalan-prednisone (DVMP) compared to Velcade melphalan-prednisone (VMP) in participants with previously untreated multiple myeloma. NCT02195479. Disponible sur : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02195479 Dernier accès en juillet 2019.

¹² ClinicalTrials.gov. Study comparing daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone with lenalidomide and dexamethasone in participants with previously untreated multiple myeloma. NCT02252172. Disponible sur : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02252172 Dernier accès en juillet 2019.

¹³ ClinicalTrials.gov. A study of Velcade (bortezomib) melphalan-prednisone (VMP) compared to daratumumab in combination with VMP (D-VMP), in participants with previously untreated multiple myeloma who are ineligible for high-dose therapy (Asia Pacific region). NCT03217812. Disponible sur : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03217812 Dernier accès en juillet 2019.

¹⁴ ClinicalTrials.gov. Comparison of pomalidomide and dexamethasone with or without daratumumab in subjects with relapsed or refractory multiple myeloma previously treated with lenalidomide and a proteasome inhibitor daratumumab/pomalidomide/dexamethasone vs pomalidomide/dexamethasone (EMN14). NCT03180736. Disponible sur : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03180736 Dernier accès en juillet 2019.

¹⁵ ClinicalTrials.gov. Study of carfilzomib, daratumumab and dexamethasone for patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma (CANDOR). NCT03158688. Disponible sur : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03158688 Dernier accès en juillet 2019.

¹⁶ ClinicalTrials.gov. A study to evaluate 3 dose schedules of daratumumab in participants with smoldering multiple myeloma. NCT02316106. Disponible sur : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02316106 Dernier accès en juillet 2019.

¹⁷ ClinicalTrials.gov. An efficacy and safety proof of concept study of daratumumab in relapsed/refractory mantle cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, and follicular lymphoma. NCT02413489. Disponible sur : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02413489 Dernier accès en juillet 2019.

¹⁸ Johnson & Johnson. Janssen Biotech announces global license and development agreement for investigational anti-cancer agent daratumumab. Press release August 30, 2012. Disponible sur : https://www.jnj.com/media-center/press-releases/janssen-biotech-announces-global-license-and-development-agreement-for-investigational-anti-cancer-agent-daratumumab Dernier accès en juillet 2019.

¹⁹ American Society of Clinical Oncology. Multiple myeloma: introduction. Disponible sur : https://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/introduction Dernier accès en juillet 2019.

²⁰ GLOBOCAN 2018. Cancer Today Population Factsheets: Europe Region. Disponible sur : https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/908-europe-fact-sheets.pdf Dernier accès en juillet 2019.

²¹ De Angelis R, Minicozzi P, Sant M, et al. Survival variations by country and age for lymphoid and myeloid malignancies in Europe 2000-2007: results of EUROCARE-5 population-based study. Eur J Cancer. 2015;51:2254-68.

²² Abdi J, Chen G, Chang H, et al. Drug resistance in multiple myeloma: latest findings and new concepts on molecular mechanisms. Oncotarget. 2013;4:2186–207.

²³ National Cancer Institute. NCI dictionary of cancer terms: refractory. Disponible sur : https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms?CdrID=350245 Dernier accès en juillet 2019.

²⁴ Richardson P, Mitsiades C, Schlossman R, et al. The treatment of relapsed and refractory multiple myeloma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007:317-23.

²⁵ National Cancer Institute. NCI dictionary of cancer terms: relapsed. Disponible sur : https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms?CdrID=45866 Dernier accès en juillet 2019.

²⁶ American Cancer Society. Multiple myeloma: early detection, diagnosis and staging. Disponible sur : https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8740.00.pdf Dernier accès en juillet 2019.

²⁷ Kumar SK, Lee JH, Lahuerta JJ, et al. Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study. Leukemia. 2012;26:149-57.

CP-99135

juillet 2019

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