Une immunothérapie, l’Anti-PD-1 BMS-936558, a montré une activité clinique dans une étude de Phase 1 chez des patients présentant un cancer du poumon non à petites cellules, un mélanome métastatique et un cancer rénal précédemment traités

Bristol-Myers Squibb a annoncé lors du Congrès de l’ASCO les résultats préliminaires d’une étude de Phase 1 (n=296) portant sur son immunothérapie de recherche, l’anti-PD-1 (BMS-936558), qui a montré une activité clinique chez les patients avec un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), un mélanome métastatique et un cancer des cellules rénales (CCR) précédemment traités. L’Anti-PD-1 est un anticorps monoclonal entièrement humain qui cible le récepteur inhibiteur exprimé sur des lymphocytes T activés appelés PD-1 ou programme Death1. Les taux de réponse objectifs, tous groupes de dosage confondus, mesurés par les critères standard RECIST, sont de 6 à 32 % pour le NSCLC, 19 à 41 % pour le mélanome métastatique et de 24 à 31 % pour le CCR. La plupart des réponses sont durables.

Les événements d’effets indésirables graves reliés au médicament se sont produits chez 11 % des patients qui ont reçu le BMS-936558. Les effets indésirables liés au médicament qui présentent un intérêt spécial, définis comme ceux pouvant avoir une étiologie liée au système immunitaire, étaient quelquefois graves et menaçant le pronostic vital.

Les données sur l’anti-PD-1 ont été publiées dans le New England Journal of Medicine1 et ont figuré dans quatre présentations orales de la 48ème réunion annuelle de la Société américaine d’oncologie clinique (Résumés numéro 4505, 7509 et 8507). De plus, des résumés spécifiques portant sur le groupe 1 Topalian et al du Johns Hopkins University School of Medicine et du Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center. NSCLC (Résumé numéro 7509) et le groupe mélanome (Résumé numéro 8507) de cette étude 003 ont été choisis pour le programme « Best of ASCO® ».

« Les résultats de cette étude de Phase 1 portant sur l’anti-PD-1 ont montré une activité clinique pour le NSCLC, le mélanome métastatique et le RCC, alimentant ainsi notre compréhension scientifique du potentiel de l’immuno-oncologie comme approche thérapeutique dans le traitement du cancer », a déclaré le Dr. Thomas J. Lynch, Jr., directeur du Yale Cancer Center et médecin-en-chef du Smilow Cancer Hospital à Yale-New Haven, qui était impliqué dans les études cliniques.

« Ces données sont encourageantes et justifient d’autres recherches sur l’anti-PD-1 dans des études de Phase 3 randomisées ».

« L’immuno-oncologie est un domaine de recherche et de développement prioritaire chez Bristol-Myers Squibb et nous planifions d’initier des études d’enregistrement de l’anti-PD-1 pour le NSCLC et le RCC au cours de cette année et fin 2012, et début 2013 pour le mélanome métastatique », a déclaré Brian Daniels, vice-président, directeur du  Développement global de Bristol-Myers Squibb.

« Notre engagement dans le développement de la science et de l’immuno-oncologie est souligné par les données présentées à l’ASCO et publiées dans le New England Journal of Medicine, nos programmes de développement en cours pour l’immuno-oncologie, comme YERVOY® (ipilimumab) et l’anti-PD-1, et notre participation au Réseau international d’immuno-oncologie (International Immuno-Oncology Network), collaboration entre les centres de recherche les plus importants. »Les données concernant une deuxième immunothérapie de recherche sur l’anti-PD-L1 (BMS-936559) de Bristol-Myers Squibb, ont également été également publiées dans le New England Journal of Medicine2 et fait l’objet d’une présentation orale à l’ASCO (Résumé numéro 2510).   

 BMS-936559 est un anticorps monoclonal entièrement humain qui cible l’un des ligands du PD-1, le PD-L1, qui est souvent exprimé sur les cellules tumorales, stromales et immunitaires et responsable de l’inhibition de la réponse immunitaires après fixation au PD1.Grâce à un accord de collaboration avec Ono Pharmaceutical, Bristol-Myers Squibb a étendu ses droits territoriaux pour développer et commercialiser l’anti-PD-1 (BMS-936558/ONO-4538) dans le monde entier excepté le Japon, la Corée et Taïwan dans lesquels Ono a retenu tous les droits sur la molécule.2 Brahmer et al du Johns Hopkins University School of Medicine et du Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center. 

Étude 003 Résultats préliminaires

Les réponses objectives, mesurées par les critères RECIST standard, ont été observées chez les patients traités avec BMS-936558 dans tous les groupes de dosage et dans les types de tumeurs NSCLC (6 à 32 %), mélanome  métastatique (19 à 41 %) et RCC (6 à 32 %). La plupart des réponses étaient durables avec des durées de réponse de 65 % des répondeurs avec un suivi de d’au moins 1 an.Le spectre, la fréquence et la gravité des effets indésirables (EI) liés au médicament étaient généralement semblables dans tous les groupes de dosage. Les EI communs liés au médicament incluent fatigue, éruptions cutanées, diarrhée, perte d’appétit et nausée.

Des EI de Grade 3-4 ont été observés chez 14 % des patients. Les effets indésirables liés au médicament d’intérêt spécial définis comme ceux qui auraient une étiologie potentiellement liée au système immunitaire comprennent :  pneumonite, vitiligo, colite, hépatite, hypophysite et thyroïdite. Les EI liés au foie ou au système gastro-intestinal ont été contrôlés par interruption du traitement et administration de corticostéroïdes, si besoin. Les troubles endocrines ont été contrôlés par thérapie de remplacement. Une pneumonite liée au médicament a été observée chez 9 des 296 patients (3 %). Une pneumonite de Grade 3-4  a été développée par 3 patients(1 %) et elle était associée à trois décès liés au médicament.À propos de l’étude 003L’étude 003 est une étude de Phase 1, à dose variable, (n=296) portant sur l’évaluation de l’innocuité, l’activité anti-tumorale et la pharmacocinétique du BMS-936558 chez les patients souffrant d’un mélanome à un stade avancé (n=104), d’un cancer du poumon non à petites cellules (n=122), du cancer rénal (n=34), d’un cancer de la prostate résistant à la castration (n=17) et d’un cancer colorectal(n=19).

Le BMS-936558 a été administré aux patients éligibles par voie intraveineuse, toutes les 2 semaines de chaque cycle de traitement de 8 semaines. Des groupes de trois à six patients par niveau de dose (0,1 : 0,3 ; 1,0 ; 3,0 ou 10 mg/kg) ont été inclus de façon séquentielle. Les patients ont continué le traitement pendant ≤ 2 ans (12 cycles), sauf en cas de réponse complète, de toxicité inacceptable, d’une évolution de la maladie ou d'un retrait de leur consentement. Chez les patients cliniquement stables, le traitement pouvait être maintenu au delà d’une apparente progression initiale de la maladie jusqu’à ce que la progression soit confirmée, définie par les critères proposés de la réponse immunitaire.

Les patients en maladie stable (MS) ou en réponse objective à la fin du traitement, ont été suivis pendant ≤ 1 année et un nouveau traitement pendant 1 an supplémentaire en cas de progression de leur maladie leur a été proposé. La réponse objective était définie comme une réponse complète (RC) ou partielle (RP).