Maladie de Parkinson : la Bumétanide atténue la sévérité du syndrome

Une nouvelle étude dirigée les Professeurs Yehezkel Ben-Ari et Constance Hammond (Neurochlore et B&A Therapeutics, Marseille, France) démontre que la bumétanide, un antagoniste de NKCC1 (récepteur membranaire qui importe les ions chlore à l'intérieur des neurones) normalise l'activité des neurones du striatum et améliore les problèmes moteurs de souris modèles de la maladie de Parkinson. Ces observations confortent les résultats d'une étude clinique pilote menée dans le cadre d'une collaboration avec le Professeur Philippe Damier (CHU Nantes, France) et ouvrent la voie à une étude clinique de phase 2 dans cette indication. Ce travail est publié dans le journal Nature Communications en date du 12 avril, 2018.

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie dégénérative du système nerveux central qui induit progressivement une série de troubles moteurs : akinésie (anomalies dans l'initiation et l'exécution du mouvement), tremblements, hypertonie musculaire (rigidité) et souvent, une démarche dite parkinsonienne qui se caractérise par un dos voûté, peu ou pas de balancement des bras et des épisodes de « freezing » (immobilité soudaine et brève habituellement accompagnée d'un piétinement). La grande majorité des patients sont atteints de formes sporadiques de la maladie, les causes en restant inconnues. La maladie de Parkinson est due à une dégénérescence des neurones qui synthétisent et libèrent la dopamine avec comme conséquence une déplétion de ce neurotransmetteur en particulier dans le striatum, une structure impliquée dans la motricité. Les médicaments disponibles visent tous à restaurer les effets de la dopamine (en augmentant la quantité de dopamine dans le cerveau ou en agissant directement sur les récepteurs de ce messager chimique). La plupart du temps efficaces, ces traitements sont néanmoins associés à des effets indésirables, notamment l'apparition de mouvements involontaires (dyskinésie) et leur efficacité a tendance à diminuer dans le temps.

Les travaux publiés dans Nature Communications résultent de la convergence de deux découvertes majeurs des équipes des Pr. Hammond et Ben-Ari, qui ont respectivement montré que (1) la perte de neurones dopaminergiques compromet les signaux GABAergiques dans le striatum, et (2) les dysfonctionnements des signaux GABAergiques en conditions pathologiques sont souvent dus à une accumulation d'ions chlore qui suppriment l'action inhibitrice du GABA. D'où l'idée de faire baisser la concentration en chlore en bloquant l'importation de ces ions dans les neurones grâce à la bumétadine.

Dans cette nouvelle étude, les scientifiques ont dans un premier temps découvert que contrairement à la plupart des neurones qui libèrent typiquement un seul et unique neurotransmetteur, une sous-population de neurones du striatum libère deux messager chimiques différents: l'acétylcholine et le GABA, qui respectivement active puis inhibe l'activité neuronale pour assurer un contrôle moteur adéquat. En utilisant un modèle murin de la MP fondé sur la destruction chimique des neurones à dopamine, ils ont ensuite observé une accumulation d'ions chlore dans les neurones du striatum, qui conduit à la perte de l'inhibition GABAergique et donc à un deséquilibre en faveur d'une surexcitation de l'activité neuronale. Dans ce modèle, l'administration de bumétanide restaure l'inhibition GABAergique, normalise l'activité neuronale et améliore les capacité motrice des souris MP de manière spectaculaire.

"Nous avons révélé le mécanisme par lequel la bumétadine agit sur les neurones du striatum pour améliorer les capacités motrices dans la maladie de Parkinson", souligne le Pr. Yehezkel Ben-Ari, président et co-fondateur de Neurochlore et B&A Therapeutics. "Nos résultats confirment également notre hypothèse initiale : c'est bien un défaut chronique des mécanismes qui contrôlent la concentration intracellulaire d'ions chlore et donc l'excitabilité des neurones se traduisant par une déficience motrice. Nous ouvrons ainsi la voie au premier traitement contre la maladie de Parkinson qui ne soit pas fondé sur la restauration des signaux dopaminergique".

Dans cette optique, le Pr. Damier a conduit en 2016 une étude clinique pilote ouverte sur 4 patients atteints de la MP associant la bumétadine au traitement standard à base de L-Dopa (levodopa®, Teva). Les résultats ont démontré que la bumétadine réduit la sévérité des symptômes moteurs chez ces patients, en particulier les épisodes de « freezing » et les chutes. "Les traitements actuels pour les malades atteints de Parkinson reposent tous sur une même stratégie : rétablir le signal induit par la dopamine dans le cerveau. Nos études au cours des dernières années ont identifié une alternative thérapeutique, la bumétadine, qui, nous le savons maintenant, agit par un mécanisme différent", explique le Pr. Philippe Damier, Professeur de neurobiologie au Centre Hospitalo Universitaire de Nantes. "Cette molécule est utilisée depuis plusieurs décennies pour ses propriétés diurétiques dans le traitment de l'hypertension artérielle, la dysplasie bronchopulmonaire, les syndromes néphrotiques ou l'insuffisance cardiaque. Ses effets indésirables sont limités et pour la plupart gérables (diurèse, hypokalémie et deshydratation) ; la bumétadine pourrait ainsi représenter une avancée majeure et un réel gain en termes de qualité de vie pour les patients atteints par la maladie de Parkinson."

Cette convergence entre les observations sur modèles animaux et les premières données cliniques ouvrent désormais la voie à une étude clinique de phase 2 dans cette indication.

À propos de B&A Therapeutics

Créée en 2014 par les Prs. Y Ben-Ari, P Damier et C Hammond, B&A Therapeutics s'est fixée un double objectif : mieux comprendre la pathogénèse de la maladie de Parkinson et améliorer son traitement à l'aide de nouvelles stratégies pharmacologiques. Elle repose sur les connaissances expérimentales et cliniques de la maladie de Parkinson des Prs. Hammond et Damier et sur l'expertise du Pr. Ben-Ari dans la régulation du niveau de chlore dans les neurones et l'utilisation de la bumétadine pour le normaliser. B&A Therapeutics travaille en collaboration avec des experts du développement de médicaments et de la délivrance de brevets. En parallèle de ces activités de recherche, B&A Therapeutics sponsorise des essais cliniques dans la maladie de Parkinson.

À propos de Neurochlore

Neurochlore développe une stratégie thérapeutique innovante pour améliorer les pathologies développementales du cerveau. Située sur le district biotech du campus Grand Luminy la société a été fondée par le Pr. Ben-Ari et compte aujourd'hui 21 chercheurs et ingénieurs. Elle a tissé des liens étroits avec des experts scientifiques de rang international de la neurobiologie et des désordres neurologiques contribuant ainsi à favoriser les interactions entre recherche fondamentale et appliquée. Neurochlore travaille également en étroite collaboration avec des structures impliquées dans le développement de médicaments et des experts cliniques en neuro-pédiatrie et psychiatrie ce qui lui permet d'accélérer le développement et l'évaluation clinique de son agent thérapeutique et d'élargir le champ de ses applications. Neurochlore dispose d'un brevet international pour l'utilisation d'un diurétique, un antagoniste du co-transporteur de chlore NKCC1, dans le traitement des Troubles du Spectre Autistique (TSA) et d'un autre syndrome autistique. En complément de ses recherches sur le développement du cerveau, en condition normale et pathologique, la société sponsorise des essais cliniques dans différentes indications associées.

À propos du CHU de Nantes

Au travers de ses équipements dédiés à la prise en charge des patients, au sein et à l'extérieur de l'hôpital, le CHU de Nantes couvre le diagnostic et le traitement de grands nombres de maladies. Il conduit également des programmes de recherche fondamentale et clinique en lien avec l'Université de Nantes et l'Inserm et des programmes d'enseignement généraux et spécialisés grâce à son école de médecine.

Le département de neurologie est dotée d'une forte expertise dans les domaines de l'AVC, de la sclérose en plaques des maladies d'Alzheimer et de Parkinson. Le Centre de Recherche Clinique du CHU bénéficiant de plus de 15 d'expérience dans le pilotage et la conduite d'essais cliniques de phase 2 de nouveaux traitements et dispositifs médicaux dans ces différents champs. Le département a établi des liens étroits avec deux laboratoires de recherche : le premier spécialisé dans le système nerveux entérique (notamment sur les dysfonnctionnements et les lésions associés à la maladie de Parkinson et à d'autres pathologies neurodégénératives) , le second dans la neuro-immunologie (avec un focus sur la sclérose en plaques).