Lenvatinib: nouvelles données démontrant des améliorations significatives sur des paramètres d'efficacité sur deux types de tumeurs

HATFIELD, Angleterre, June 6, 2016 /PRNewswire/ --Des nouvelles données sur l'efficacité[1] de LENVIMA® (lenvatinib) dans l'étude pivot SELECT sont désormais disponibles, elles montrent que la durée de réponse globale chez les patients traités par LENVIMA® (lenvatinib) est significativement améliorée par rapport aux patients sous placebo. Des résultats sur la durée de réponse globale, mis à jour sur un suivi à plus long terme, montrent également un allongement de la survie sans progression (SSP) pour les patients atteints d'un cancer de la thyroïde différencié réfractaire à l'iode radioactif (CTD-RR) évolutif.[1]

Au moment de l'analyse primaire, la durée médiane de réponse globale n'avait pas pu être établie.^[2] De nouvelles données d'efficacité montrent aujourd'hui que 157 patients (60,2 %) répondent au lenvatinib avec une durée médiane de réponse de 30 mois (IC à 95 %, 18,4-35,2) par rapport aux trois patients (2,3 %) sous placebo avec une durée médiane de réponse de 14,7 mois (IC à 95 %, 7,5-non évaluable).^[1]

La durée médiane de réponse globale est similaire pour tous les sous-groupes étudiés, à l'exception des patients présentant une maladie plus sévère ou des métastases hépatiques. Deux patients, atteints de cancer de la thyroïde à cellules de Hürthle, ont une réponse prolongée au lenvatinib, et sont toujours sous traitement. Ils sont toujours en vie quatre ans après le début du traitement par lenvatinib, y compris un patient qui présentait des métastases multiples significatives.^[1]

Dans l'étude de suivi, une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression (SSP) est observée chez les patients traités par lenvatinib par rapport aux patients sous placebo (RR = 0,24, IC à 99 %, 0,17-0,35, p < 0,0001). La survie sans progression des patients traités par lenvatinib est de 19,4 mois (IC à 95 %, 14,8-29,3) contre 3,7 mois pour les patients sous placebo (IC à 95 %, 3,5-5,4).^[1]

Le lenvatinib est indiqué chez les patients adultes, dans le traitement du cancer de la thyroïde différencié (papillaire, folliculaire, à cellules de Hürthle) localement avancé ou métastatique, réfractaire à l'iode radioactif (IRA) et progressif.^[3]

« Ces résultats sont importants car ils fournissent des données supplémentaires sur la réponse à long terme pour le lenvatinib. Ces patients étant gravement malades, il est rare d'observer de telles réponses prolongées à un traitement contre le cancer de la thyroïde différencié», explique Martin Schlumberger, professeur d'oncologie à l'Institut Gustave Roussy de l'Université Paris Sud.

Une étude de phase II portant sur le lenvatinib dans le traitement du cancer de la thyroïde différencié, du cancer de la thyroïde médullaire et du cancer de la thyroïde anaplasique a montré une réduction de la tumeur chez la quasi-totalité des patients,^[4] y compris chez les patients atteints d'un cancer de la thyroïde anaplasique, pourtant réputé être un cancer rare, agressif et très difficile à traiter.^[5] Cette étude à un seul bras menée en ouvert s'est déroulée au Japon auprès de 51 patients.^[5]

La sécurité d'emploi était le critère d'évaluation principal de l'étude, et la modification de la posologie a permis de traiter les toxicités. Tous les patients ont observé, au minimum, un événement indésirable lié au traitement (EIT), les plus courants étant, tous grades confondus, l'hypertension, la diminution de l'appétit, le syndrome pied-main, la fatigue, la protéinurie, la stomatite et la diarrhée. Les sous-groupes ont présenté des EIT de grades 3 et 4 similaires, avec un seul patient ayant quitté l'étude à cause d'un EIT.^[5]

En ce qui concerne les critères d'évaluation secondaires, la survie sans progression médiane était de 25,8 mois pour le CTD-RR, de 9,2 mois pour le cancer de la thyroïde métastatique et de 7,4 mois pour le cancer de la thyroïde anaplasique. La survie globale médiane a été, respectivement, de 31,8 mois, de 12,1 mois et de 10,6 mois. Les taux de réponse globaux sont de 68 % pour le CTD-RR, de 22 % pour le cancer de la thyroïde métastatique et de 24 % pour le cancer de la thyroïde anaplasique, et le taux de contrôle de la maladie est 100 %, 100 % et 94 %, respectivement.^[5]

Essai de phase II portant sur le lenvatinib, l'évérolimus, et l'association lenvatinib - évérolimus dans le carcinome des cellules rénales métastatique, analyse des sous-groupes^[6] 

Dans cet essai, la survie sans progression a été significativement améliorée chez les patients traités par l'association lenvatinib-évérolimus par rapport aux patients sous lenvatinib ou évérolimus en monothérapie.^[7] L'amélioration de la survie sans progression des patients sous l'association lenvatinib - évérolimus vs évérolimus en monothérapie, était indépendante du risque MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Cente), de la taille de la tumeur à l'inclusion, ou des sites métastatiques. Concernant les critères d'évaluation secondaires, la survie globale médiane pour la population de l'étude en intention de traiter révèle un maintien de l'amélioration plus marqué avec l'association thérapeutique (25,5 mois) par rapport à l'évérolimus en monothérapie (15,4 mois) et au lenvatinib en monothérapie (19,1 mois).^[6]

«Les nouvelles données viennent confirmer les rapports précédents. Pour tous les patients, leur pronostic mis à part, elles confirment les bénéfices liés du traitement par l'association lenvatinib -évérolimus. La survie sans progression est capitale, et l'amélioration que nous pouvons observer représente des résultats impressionnants pour une maladie pour laquelle tant de besoins essentiels restent à combler », déclare le Dr Hilary Glen, Beatson Institute for Cancer Research, Glasgow, R.-U.

Les données complètes de l'étude, publiée dans le journal Lancet Oncology et présentée au congrès 2015 de l'ASCO,^[7] révèle que la survie sans progression, le critère d'évaluation principal, est significativement améliorée pour les patients atteints d'un carcinome métastatique des cellules rénales traités par l'association thérapeutique lenvatinib - évérolimus par rapport aux patients traités par évérolimus en monothérapie (14,6 mois contre 5,5 mois ; RR 0,40 ; IC à 95 % : 0,24-0,68 ; p < 0,001).

« Eisai poursuit d'importantes recherches sur le lenvatinib pour le traitement du cancer avancé de la thyroïde. Nous sommes engagés dans le développement de traitements qui pourront aider les personnes atteintes des formes de cancer les plus rares et les plus difficiles à traiter. Observer de tels bénéfices à long terme pour des patients atteints de cancer de la thyroïde avancé grâce au lenvatinib nous encourage dans cette voie. Le traitement se révèle également très prometteur pour le traitement du carcinome des cellules rénales,» a déclaré le Dr Kenichi Nomoto, Ph.D., directeur scientifique d'oncologie business group Eisai

Le développement du lenvatinib souligne la mission human health care (hhc) d'Eisai, engagement de la société à développer des solutions innovantes visant à prévenir, guérir et traiter certaines maladies afin de promouvoir la santé et le bien-être dans le monde. Eisai travaille dans le domaine thérapeutique de l'oncologie et s'efforce de répondre aux besoins médicaux non satisfaits des patients et de leurs familles.

Notes à l'attention des rédacteurs  

Lenvatinib (E7080) 

Le lenvatinib, découvert et mis au point par Eisai, est une molécule de thérapie ciblée, trispécifique administrée par voie orale disposant d'une puissante sélectivité et d'un mode de liaison différent de celui des autres inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK). Le lenvatinib inhibe simultanément l'activité de plusieurs molécules, dont les récepteurs du facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGFR), les récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR), les récepteurs RET et KIT et les récepteurs du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR).^[8],[9] Ceci pourrait faire du lenvatinib le premier traitement qui inhibe simultanément les activités kinase des FGFR 1-4 et des VEGFR 1-3. Par ailleurs, il a été mis en évidence que le lenvatinib disposait d'un nouveau mode d'inhibition des kinases par liaison de type V, distinct de ceux observés avec les composés existants.^[10],[11]

Eisai mène actuellement des études cliniques sur  le lenvatinib dans différents types de cancers dont le carcinome hépatocellulaire (Phase III), le carcinome des cellules rénales (Phase II), le cancer du poumon non à petites cellules (Phase II) et le cancer de l'endomètre (Phase II).

Le lenvatinib (LENVIMA^®) a été enregistré pour le traitement du cancer de la thyroïde réfractaire à l'iode radioactif aux États-Unis, en Suisse, en Europe, Corée du Sud, au Canada, en Russie, en Australie et ainsi qu'au Japon, et une demande d'autorisation de mise sur le marché a été soumise à Singapour et au Brésil. Le lenvatinib a le statut de médicament orphelin au Japon pour le cancer de la thyroïde, aux États-Unis pour le traitement du cancer de la thyroïde folliculaire, médullaire, anaplasique et papillaire métastatique ou localement avancé et en Europe pour le cancer de la thyroïde folliculaire et papillaire.

Le lenvatinib en association avec l'évérolimus a été enregistré pour le traitement du carcinome des cellules rénales aux États-Unis. Eisai a déposé une nouvelle demande d'Autorisation de Mise sur le Marché auprès de l'Agence Européenne du Médicament (EMA) pour l'utilisation du lenvatinib en association avec l'évérolimus, dans le traitement des patients atteints du carcinome à cellules rénales avancé ou métastatique non resécable, ayant été prétraités par une seule thérapie ciblée anti-VEGF (facteur de croissance de l'endothélium vasculaire).

À propos du nouveau mode de liaison (type V) du lenvatinib^[10],[11]

Les inhibiteurs de kinases sont classés par types (type I à type V) en fonction du site de liaison et de la conformation de la kinase ciblée avec laquelle ils forment un complexe. Actuellement, la majorité des inhibiteurs de la tyrosine kinase approuvés sont de type I ou de type II. Cependant, la cristallographie par diffraction des rayons X a révélé que le lenvatinib présente un nouveau mode d'inhibition des kinases par liaison de type V, distinct de ceux observés avec les composés existants. Par ailleurs, l'analyse cinétique a confirmé que le lenvatinib exerçait une inhibition rapide et puissante de l'activité kinase qui pourrait être attribuée à ce nouveau mode de liaison.

À propos de l'étude SELECT^[2]

L'étude SELECT (Study of (E7080) LEnvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid, essai clinique sur le lenvatinib (E7080) dans le cancer de la thyroïde différencié , est un essai de phase III multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, dont l'objectif était de comparer la SSP de patients atteints d'un CTD-RR et présentant des signes radiographiques de progression de la maladie au cours des 13 mois précédant l'inclusion. Les patients étaient traités par une prise orale quotidienne de lenvatinib (24 mg) ou par placebo. L'étude a inclus 392 patients et a été réalisée sur plus de 100 centres en Europe, en Amérique du Nord et du Sud et en Asie. Elle a été menée par Eisai en collaboration avec le groupe SFJ Pharmaceuticals.

À propos du cancer de la thyroïde 

Le cancer de la thyroïde se forme dans la glande thyroïde, située à la base du cou près de la trachée.^[12]

Le cancer de la thyroïde touche plus de 52 000 personnes en Europe chaque année.^[13] L'incidence du cancer de la thyroïde a connu une augmentation significative au cours de la dernière décennie, de 69 % et 65 % respectivement chez les hommes et les femmes.^[14] Les cancers de la thyroïde les plus fréquents, papillaires et folliculaires (y compris les cancers à cellules de Hürthle), sont du type « cancers de la thyroïde différenciés » (CTD) ; ils représentent environ 90 % des cancers de la thyroïde. Les autres sont classés comme médullaires (5 - 7 % des cas) ou anaplasiques (1 - 2 % des cas).^[15]

À propos de l'étude 205^[7]

L'étude 205 est un essai de phase II portant sur le lenvatinib, utilisé en association avec l'évérolimus, qui a montré que la survie sans progression était significativement prolongée chez les patients atteints d'un carcinome à cellules rénales métastatique (CCRm) par rapport aux patients traités par l'évérolimus en monothérapie. Les patients traités par polythérapie ont connu une survie sans progression médiane de 14,6 mois contre 5,5 mois pour les patients traités par l'évérolimus seul (RR 0,40 ; IC à 95 %: 0,24-0,68 ; p < 0,001). Ces données ont été présentées à l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) en juin 2015 et publiées récemment dans le Lancet Oncology.^[7]

À propos du carcinome des cellules rénales 

Le carcinome des cellules rénales est le type de cancer du rein le plus fréquent. Le traitement standard du carcinome des cellules rénales métastatique ou avancé est un traitement moléculaire ciblé, destiné à interférer avec les molécules spécifiques indispensables à la croissance et à l'évolution tumorale. Malgré cela, le carcinome des cellules rénales reste une maladie pour laquelle les options thérapeutiques sont très limitées. L'amélioration de la survie sans progression observée est importante, car elle permet de déterminer l'allongement de la période précédant l'évolution tumorale et donc l'amélioration du pronostic global du patient.

Le CCR représente environ 90 % des tumeurs malignes rénales et environ 2 à 3 % des cancers ; l'incidence la plus élevée étant constatée dans les pays occidentaux. Ces 20 dernières années, jusqu'à récemment, l'incidence de la maladie dans le monde augmentait de 2 % par an.^[16]

À propos d'Eisai Co. Ltd. 

Eisai Co. Ltd. est l'un des plus grands groupes pharmaceutiques mondiaux se consacrant à la recherche et au développement de nouveaux médicaments. Son siège social est au Japon. La mission de l'entreprise est de « penser d'abord aux patients et à leurs familles et augmenter les bénéfices des soins de santé », ce qu'Eisai appelle la philosophie du human health care (hhc). Avec plus de 10 000 collaborateurs travaillant au sein de son réseau international de centres de R&D, de sites de production et de filiales commerciales, le groupe s'efforce de mettre en œuvre sa philosophie hhc en développant des produits innovants dans différents domaines thérapeutiques dans lesquels de nombreux besoins médicaux restent insatisfaits, notamment l'oncologie et la neurologie.

En tant que groupe pharmaceutique mondial, la mission d'Eisai concerne les patients du monde entier, grâce à ses investissements et à sa participation à des initiatives basées sur des partenariats, visant à améliorer l'accès aux médicaments dans les pays en développement et émergents.

Pour plus d'informations à propos d'Eisai Co. Ltd., veuillez consulter le site http://www.eisai.com.

Références 

1. Gianoukakis A, et al. Duration of response to lenvatinib treatment in patients with radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer (RR-DTC). American Society for Clinical Oncology annual meeting 2016; Abstract # 6089 

2. Schlumberger M, et al. A phase 3, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial of lenvatinib (E7080) in patients with 131I-refractory differentiated thyroid cancer (SELECT). ASCO 2014 abstract #E450 

3. Fycompa, Summary of Product Characteristics. Disponible sur : https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/30412 (last updated June 2015). Accessed: Mai 2016 

4. Takahashi S, et al. Phase II study of lenvatinib in patients with differentiated, medullary, and anaplastic thyroid cancer: final analysis results. American Society of Clinical Oncology annual meeting 2016; Abstract #LBA10502 

5. MedlinePlus. Available at: https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000352.htm. Date de la dernière consultation : Mai 2016 

6. Hutson T, et al. Subgroup analyses from the phase 2 trial of lenvatinib (LEN), everolimus (EVE), and LEN EVE in metastatic renal cell carcinoma (mRCC). American Society for Clinical Oncology annual meeting 2016; Abstract # 4553 

7. Motzer R, et al. Randomized phase 2 three-arm trial of lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma. The Lancet Oncology 2015;16:1473-82. Disponible sur http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(15)00290-9/abstract. Date de la dernière consultation : Mai 2016 

8. Matsui J, et al. Multi-kinase inhibitor E7080 suppresses lymph node and lung metastases of human mammary breast tumor MDA-MB-231 via inhibition of vascular endothelial growth factor receptor (VEGF-R) 2 and VEGF-R3 kinase. Clin Cancer Res 2008;14:5459-65 

9. Matsui J, et al. E7080, a novel inhibitor that targets multiple kinases, has potent antitumor activities against stem cell factor producing human small cell lung cancer H146, based on angiogenesis inhibition. Int J Cancer 2008;122:664-671 

10. Wu P. Small-molecule kinase inhibitors: an analysis of FDA-approved drugs. Drug Discovery Today, July 2015;1- 

11. Okamoto K., et al. Distinct Binding Mode of Multikinase Inhibitor Lenvatinib Revealed by Biochemical Characterization. ACS Med. Chem. Lett 2015;6:89-94 

12. National Cancer Institute at the National Institute of Health. Disponible sur: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/thyroid/Patient/page1/AllPages#1. Accessed: Mai 2016 

13. EUCAN 2015. http://eu-cancer.iarc.fr/EUCAN/Cancer.aspx?Cancer=35. Date de la dernière consultation: Mai 2016 

14. Cancer Research UK. Thyroid cancer incidence statistics. Disponible sur:  http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/types/thyroid/incidence/uk-thyroid-cancer-incidence-statistics Accessed: Mai 2016 

15. Thyroid Cancer Basics. 2011 Available at: http://www.thyca.org. Date de la dernière consultation : Mai 2016 

16. Ljungberg B, et al. Guidelines on Renal Cell Carcinoma. Available at: http://uroweb.org/wp-content/uploads/10-Renal-Cell-Carcinoma_LR-LV2-2015.pdf. Date de la dernière consultation : Mai 2016