Mélanome avancé : feu vert européen pour le nivolumab associé à l'ipilimumab

Bristol-Myers Squibb a annoncé aujourd’hui que la Commission Européenne (CE) avait approuvé nivolumab en association avec ipilimumab dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) chez l’adulte, représentant ainsi la première association approuvée de deux agents immuno-oncologiques dans l’Union Européenne (UE). Cette approbation autorise la commercialisation de nivolumab ipilimumab à travers les 28 États membres de l’UE.

Cette approbation repose sur l’étude CheckMate -067, la première étude de phase III, en double-aveugle, randomisée dans laquelle l’association nivolumab ipilimumab et nivolumab en monothérapie ont démontré une Survie Sans Progression (SSP) et des Taux de Réponse Objective (Objective Response Rate, ORR) supérieurs, chez les patients avec un mélanome avancé, quel que soit le statut mutationnel BRAF, par rapport à ipilimumab seul. Le profil de tolérance correspondait à celui observé dans les études précédentes évaluant l’association nivolumab ipilimumab, et la plupart des effets indésirables liés au traitement ont été gérés au moyen d’algorithmes établis.

Dr James Larkin, The Royal Marsden, auteur principal de la publication de l’étude qui a permis cette approbation, a commenté, « Historiquement, le mélanome avancé a été une maladie très difficile à traiter. Aujourd’hui, avec cette approbation, les patients en Europe auront une option de traitement associant deux traitements immuno-oncologiques, nivolumab ipilimumab qui, dans un essai randomisé de phase III, a démontré sa capacité à apporter une efficacité supérieure par rapport à ipilimumab en monothérapie en termes de survie sans progression et de réponse. Il s’agit réellement d’une bonne nouvelle pour les professionnels de santé et les patients qu’ils traitent puisque cela représente un nouvelle option de traitement importante avec un potentiel de résultats améliorés. »

Dans l’étude CheckMate -067, le schéma posologique nivolumab ipilimumab a montré une réduction de risques de progression de la maladie de 58 % par rapport à ipilimumab en monothérapie chez les patients atteints d’un mélanome avancé non traités au préalable (HR=0,42 [IC à 99,5 % : 0,32–0,56 ; p < 0,0001]), tandis que nivolumab en monothérapie a montré une réduction de risques de 45 % par rapport à ipilimumab en monothérapie (HR = 0,55 [IC à 99,5 % : 0,42–0,73 ; p < 0,0001]). La SSP moyenne pour le schéma posologique nivolumab ipilimumab était de 11,5 mois (IC à 95 % : 8,9–22,18) et de 6,9 mois (IC à 95 % : 4,3–9,5) pour nivolumab en monothérapie, par rapport à 2,89 mois (IC à 95 % : 2,8–3,4) pour ipilimumab en monothérapie, avec un suivi minimum de 18 mois. Le schéma posologique nivolumab ipilimumab et nivolumab en monothérapie ont également démontré un ORR plus élevé (ORR = 58 % et 44 %, p < 0,0001, respectivement) par rapport à ipilimumab en monothérapie (19 %). La durée moyenne de réponse n’a pas été atteinte pour le schéma posologique nivolumab ipilimumab et était de 22,3 mois pour nivolumab en monothérapie, par rapport à 14,4 mois pour ipilimumab seul.
Sur la base de l’analyse descriptive prévue au préalable des données de l’étude CheckMate -067, la Commission Européenne a adopté la recommandation du CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) visant à ajouter une information à l’indication générale, par rapport à nivolumab en monothérapie, qu’une augmentation de la SPP pour l’association nivolumab ipilimumab est établie uniquement chez les patients avec une faible expression du PD-L1. Au cours de l’étude, les taux de réponse globaux étaient plus élevés pour l’association nivolumab ipilimumab par rapport à nivolumab en monothérapie quelque soient les niveaux d’expression du PD-L1.

L’approbation était également basée sur les données provenant de l’étude de phase II CheckMate -069, au cours de laquelle l’association nivolumab ipilimumab a démontré un ORR, critère d’évaluation principal, de 61 % (IC à 95 % : 48,9–72,4) chez les patients atteins d’un mélanome avancé de type BRAF sauvage, par rapport à un ORR de 11 % (IC à 95 % : 3–25,4) pour ipilimumab en monothérapie, avec un suivi minimum de 11 mois. Les taux de SG estimés à 12 et 18 mois étaient de 79 % (IC à 95 %: 67, 87) et 73 % (IC à 95 % : 61, 82), respectivement, pour nivolumab ipilimumab, et de 62 % (IC à 95 % : 44, 75) et de 56 % (IC à 95 % : 39, 70), respectivement, pour ipilimumab en monothérapie. Les données de SG sont basées sur une analyse exploratoire et prévue au préalable des patients atteints d’un mélanome avancé de type BRAF sauvage.
Emmanuel Blin, senior vice president, Head of Commercialization, Policy and Operations, Bristol-Myers Squibb, a commenté, « L’approbation d’aujourd’hui concernant l’association nivolumab ipilimumab destinée aux patients atteints d’un mélanome avancé, soutient notre objectif de développement d’approches thérapeutiques innovantes ayant le potentiel d’améliorer les résultats pour les patients. Nous sommes heureux de mettre cette nouvelle association à disposition pour les patients atteints d’un mélanome avancé en Europe. »

Approbation basée sur l’efficacité supérieure démontrée par rapport à ipilimumab dans l’étude pivotale de phase III

CheckMate -067 est une étude de phase III, randomisée en double-aveugle, qui a évalué l’association nivolumab ipilimumab ou nivolumab en monothérapie par rapport à ipilimumab seul chez les patients atteints d’un mélanome avancé non traité au préalable, quel que soit le statut BRAF. Un total de 945 patients ont été randomisés pour recevoir nivolumab ipilimumab (1 mg/kg de nivolumab 3 mg/kg d'ipilimumab toutes les 3 semaines pour 4 doses suivies de 3 mg/kg de nivolumab toutes les 2 semaines par la suite ; n=314), nivolumab en monothérapie (3 mg/kg de nivolumab toutes les 2 semaines ; n=316) ou ipilimumab en monothérapie (3 mg/kg d’ipilimumab toutes les 3 semaines pour 4 doses suivies d’un placebo toutes les 2 semaines ; n=315). La randomisation a été stratifiée en fonction de l’expression du PD-L1 (= 5 % par rapport à < 5 %), le statut BRAF, et le stade métastatique conformément au système de classification AJCC (American Joint Committee on Cancer). Les patients ont été traités jusqu’à progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable. Les co-critères principaux d’évaluation étaient la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) ; l’étude est toujours en cours et les patients continuent d’être suivis pour la SG. Le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR) et la durée de réponse ont également été évalués.

Les résultats de l’essai ont démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patients atteints de mélanome avancé traités avec nivolumab ipilimumab (p < 0,0001) et avec nivolumab en monothérapie (p < 0,0001) par rapport à ipilimumab en monothérapie. Avec un suivi minimum de 18 mois, l’association nivolumab ipilimumab a démontré une réduction de risques de la maladie de 58 % par rapport à ipilimumab en monothérapie chez les patients atteints d’un mélanome avancé non traités au préalable (HR=0,42 [IC à 99,5 % : 0,32–0,56 ; p < 0,0001]), tandis que nivolumab en monothérapie a démontré une réduction de risques de 45 % par rapport à ipilimumab en monothérapie (HR = 0,55 [IC à 99,5 % : 0,42–0,73 ; p < 0,0001]). La SSP moyenne pour nivolumab ipilimumab était de 11,5 mois (IC à 95 % : 8,9–22,18) et de 6,9 mois (IC à 95 % : 4,3–9,5) pour nivolumab en monothérapie par rapport à 2,89 mois (IC à 95 % : 2,8–3,4) pour ipilimumab en monothérapie, avec un suivi minimum de 18 mois.
L’association nivolumab ipilimumab et nivolumab en monothérapie ont également démontré un ORR plus élevé (ORR ; 58 % et 44 %, p < 0,0001, respectivement) par rapport à ipilimumab en monothérapie (19 %). Il y avait 38 (12 %) réponses complètes et 143 (46 %) réponses partielles constatées chez les patients traités avec nivolumab ipilimumab, et 31 (10 %) réponses complètes et 107 (34 %) réponses partielles constatées chez les patients traités avec nivolumab en monothérapie, par rapport à 7 (2 %) réponses complètes et 53 (17 %) réponses partielles constatées chez les patients traités avec ipilimumab seul. La durée de réponse moyenne n’a pas été atteinte (0 - 24 mois) pour l’association nivolumab ipilimumab et était de 22,3 mois (0 - 23 ) pour nivolumab en monothérapie, par rapport à 14,4 mois (1,4 – 22,3 ) pour ipilimumab seul.

CheckMate -069 est une étude de phase II, en double-aveugle, randomisée évaluant nivolumab ipilimumab par rapport à ipilimumab en monothérapie chez 142 patients atteints d’un mélanome avancé non résécable ou métastatique non traités au préalable. L’étude a inclus des patients atteints d’un mélanome avancé quel que soit le statut mutationnel BRAF. La randomisation a été stratifiée selon le statut de la mutation BRAF. Le critère d’évaluation principal était l'ORR chez les patients présentant des tumeurs BRAF de type sauvage. Les critères d’évaluation secondaires comprenaient la SSP chez les patients présentant des tumeurs BRAF de type sauvage, l'ORR chez les patients présentant des tumeurs positives à la mutation BRAF V600, et la tolérance. La survie globale constituait un critère d’évaluation exploratoire. Le traitement a été poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable. Au cours de l’étude, l’association nivolumab ipilimumab a montré un taux de réponse de 61 % (IC à 95 % : 48,9–72,4) chez les patients atteins d’un mélanome avancé de type BRAF sauvage, par rapport à un ORR de 11 % (IC à 95 % : 3–25,4) pour ipilimumab en monothérapie, avec un suivi minimum de 11 mois. Les taux de SG estimés à 12 et 18 mois étaient de 79 % (IC à 95 %: 67, 87) et 73 % (IC à 95 % : 61, 82), respectivement, pour nivolumab ipilimumab, et de 62 % (IC à 95 % : 44, 75) et de 56 % (IC à 95 % : 39, 70), respectivement, pour ipilimumab.
Dans l’ensemble des données cumulées de nivolumab ipilimumab, sur la base de trois études, les effets indésirables les plus fréquents (> 10 %) étaient les éruptions cutanées (51 %), la fatigue (43 %), la diarrhée (42 %), le prurit (35 %), les nausées (25 %), la fièvre (19 %), la perte d’appétit (15 %), l’hypothyroïdie (15 %), les vomissements (14 %), la colite (14 %), les douleurs abdominales (13 %), l’arthralgie (11 %), et les maux de tête (11 %). La majorité des effets indésirables étaient légers à modérés (grade 1 ou 2). Parmi les patients traités avec nivolumab associé à ipilimumab dans l’étude CheckMate -067, 151 patients sur 313 (48 %) ont été présentés des effets indésirables de grade 3 ou 4 à l’initiation du traitement. Parmi les 147 patients de ce groupe qui ont poursuivi le traitement avec un agent unique, 37 (25 %) ont présenté au moins un effet indésirable de grade 3 ou 4 au cours de ce traitement.

À propos du Mélanome avancé
Le mélanome est une forme de cancer de la peau caractérisée par la croissance incontrôlée des cellules productrices de mélanine (mélanocytes) de la peau1. Le mélanome métastatique est la forme la plus mortelle de la maladie, et survient lorsque le cancer se dissémine au-delà de la surface de la peau à d’autres organes tels que les ganglions lymphatiques, les poumons, le cerveau ou d’autres régions du corps1. Le mélanome est le neuvième cancer le plus fréquent en Europe, avec une estimation de 100 000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année et plus de 20 000 décès2.

Bristol-Myers Squibb et l’immuno-oncologie : Faire progresser la recherche en oncologie

Chez Bristol-Myers Squibb, nous avons une vision de l’avenir des traitements anticancéreux axé sur l’immuno-oncologie, aujourd’hui considérée comme une option thérapeutique importante aux côtés de la chirurgie, de la radiothérapie et de la chimiothérapie dans certains types de cancers.
Nous avons un large portefeuille d’agents immuno-oncologiques expérimentaux ou approuvés, dont bon nombre ont été découverts et développés par nos scientifiques. Nous avons été parmi les premiers à mener la recherche qui a conduit à la première approbation de l’association de deux agents immuno-oncologiques, et nous continuons à étudier le rôle des associations dans le traitement du cancer.
Notre collaboration avec les universités, ainsi qu’avec de petites et grandes entreprises de biotechnologie, vise à étudier les associations potentielles des traitements immuno-oncologiques et non immuno-oncologiques, en vue de proposer de nouvelles options thérapeutiques dans la pratique clinique.
Chez Bristol-Myers Squibb, nous nous engageons à changer les attentes concernant la survie dans les cas de cancers difficiles à traiter, et la façon dont les patients vivent avec leur cancer.

À propos de nivolumab

Les cellules cancéreuses peuvent exploiter des voies « régulatrices », comme les points de contrôle, afin d’échapper au système immunitaire et de protéger ainsi la tumeur d’une attaque immunitaire. Nivolumab est un inhibiteur PD-1 qui se lie au récepteur PD-1 exprimé à la surface des lymphocytes T activés, et qui bloque la liaison de PD-L1 et PD-L2, empêchant ainsi la signalisation suppressive de la voie PD-1 qui entrave la réponse immunitaire antitumorale.
Le programme mondial de développement de nivolumab est basé sur la compréhension par Bristol-Myers Squibb de la biologie sous-tendant les mécanismes de l’immuno-oncologie. Notre entreprise est à la pointe des recherches sur le potentiel de l’immuno-oncologie à prolonger la survie dans les cas de cancers difficiles à traiter. Cette expertise scientifique est le fondement du programme de développement de nivolumab, qui comprend un large éventail d’études cliniques de Phase III évaluant la survie globale en tant que critère d’évaluation principal à travers une variété de types de tumeurs. Les essais portant sur nivolumab contribuent à la compréhension clinique et scientifique du rôle des biomarqueurs et de la façon dont les patients peuvent bénéficier de nivolumab en fonction de l’expression du PD-L1. À ce jour, le programme de développement clinique de nivolumab a inclus plus de 18 000 patients.
Nivolumab a été le premier inhibiteur PD-1 à recevoir une approbation dans le monde entier en juillet 2014, et a actuellement une approbation réglementaire dans 50 pays, dont les États-Unis et le Japon ainsi que dans l’Union Européenne.

À propos de la collaboration entre Bristol-Myers Squibb et Ono Pharmaceutical Co., Ltd.

En 2011, grâce à un accord de collaboration avec Ono Pharmaceutical Co., Ltd (Ono), Bristol-Myers Squibb a étendu ses droits territoriaux pour développer et commercialiser nivolumab dans le monde entier, sauf au Japon, en Corée du Sud et à Taïwan, où Ono avait conservé ses droits sur le produit à ce jour. Le 23 juillet 2014, Bristol-Myers Squibb et Ono ont encore élargi l’accord stratégique de collaboration entre leurs deux entreprises afin de développer et de commercialiser conjointement de nombreuses immunothérapies, sous forme de monothérapie et d’associations de traitements, pour les patients atteints de cancer au Japon, en Corée du Sud et à Taïwan.

À propos de Bristol-Myers Squibb
Bristol-Myers Squibb est un groupe biopharmaceutique de dimension mondiale dont la mission consiste à découvrir, développer et proposer des médicaments innovants qui aident les patients à surmonter des maladies graves. Pour plus d’informations à propos de Bristol-Myers Squibb, consultez BMS.com ou suivez-nous sur LinkedIn, Twitter et YouTube.

Déclaration prospective de Bristol-Myers Squibb

Ce communiqué de presse contient des « déclarations prospectives », telles que définies dans la loi américaine « Private Securities Litigation Reform Act » de 1995 concernant la recherche, le développement et la commercialisation de produits pharmaceutiques. De telles déclarations prospectives sont basées sur les attentes actuelles et comportent des risques inhérents et des incertitudes, à savoir des facteurs pouvant retarder, détourner ou modifier l’une de ces déclarations et qui pourraient entraîner une différence significative entre les résultats et les attentes actuelles. Aucune déclaration prospective ne peut être garantie. La déclaration prospective dans ce communiqué de presse doit être évaluée conjointement avec les nombreuses incertitudes qui affectent l’activité de Bristol-Myers Squibb, en particulier celles qui sont identifiées dans la discussion sur les facteurs de mise en garde dans le rapport annuel de Bristol-Myers Squibb dans le formulaire 10-K pour l’année s’achevant le 31 décembre 2015, dans notre rapport trimestriel dans le formulaire 10-Q et dans notre rapport actuel dans le formulaire 8-K. Bristol-Myers Squibb n’a aucune obligation d’actualiser publiquement toute déclaration prospective, que ce soit en raison de nouveaux renseignements, d’événements futurs ou autres.