Une injection à action prolongée (IAP) d'olanzapine permet de maintenir les bienfaits du traitement de la schizophrénie pendant une période pouvant atteindre six mois

BARCELONE, Espagne, September 3 /PRNewswire/ -- Présentés aujourd'hui dans le cadre d'un important congrès médical à Barcelone, les résultats finaux d'une étude de 24 semaines laissent penser que les doses thérapeutiques de recherche de l'injection à action prolongée (IAP) d'olanzapine permettraient de maintenir les bienfaits du traitement pendant une période pouvant atteindre six mois. Une évaluation des données d'innocuité recueillies dans le cadre de l'ensemble des essais cliniques sur l'IAP a également été présentée dans le cadre de ce congrès.

L'IAP d'olanzapine est une préparation de recherche qui associe le Zyprexa(R) (olanzapine), un antipsychotique atypique, à l'acide pamoïque, ce qui entraîne la formation d'un sel qui assure la diffusion de l'olanzapine pour une période maximale de quatre semaines. Les antipsychotiques injectables à action prolongée ont été associés à l'amélioration du traitement de la schizophrénie chez les patients qui ont de la difficulté à respecter des schémas de traitement quotidiens.(1)

« Ces études offrent un aperçu du rôle que joue peut-être l'IAP d'olanzapine dans le traitement des patients atteints de schizophrénie qui ont tiré profit de l'olanzapine, mais ont continué à avoir de la difficulté à respecter le traitement prescrit », a affirmé David McDonnell, M.D., clinicien-chercheur pour Lilly. « Si elle est approuvée, l'IAP d'olanzapine pourrait devenir une option de traitement précieuse en raison de la nature chronique et grave de la schizophrénie, des défis persistants causés par le non-respect du traitement prescrit et du nombre limité de préparations dépôt disponibles. »

Des évaluations réglementaires indépendantes des applications de l'IAP d'olanzapine sont actuellement en cours dans les pays de l'Union européenne, au Canada, en Australie et aux États-Unis. L'IAP d'olanzapine est actuellement évaluée par la CHMP (Centrale Humanitaire Médico-Pharmaceutique) , et la soumission auprès des organismes de réglementation pour obtenir des autorisations propres à chaque pays dépend de l'opinion de la CHMP.

Remarque aux rédacteurs :

À propos de HGKA (étude de 24 semaines sur le maintien des effets)

Dans le cadre de cette étude de 24 semaines à double insu sur le maintien des effets du traitement, un total de 1 065 patients externes adultes atteints de schizophrénie qui avaient préalablement été stabilisés par l'entremise d'un traitement ouvert par l'olanzapine orale (10, 15 ou 20 mg quotidiennement) pendant quatre à huit semaines ont été randomisés et ont reçu l'un des trois schémas de traitement par l'IAP d'olanzapine (150 mg toutes les deux semaines, 300 mg toutes les deux semaines ou 405 mg toutes les quatre semaines), ont reçu une faible dose de référence de l'IAP d'olanzapine (45 mg toutes les quatre semaines) ou continueront à prendre un traitement par l'olanzapine orale à la dose qui avait permis la stabilisation de leur état. Pendant l'étude, la prise d'antipsychotiques oraux supplémentaires était interdite.

Une évaluation de la stabilité clinique a été basée sur la variation de la dose d'olanzapine orale ainsi que sur les mesures types, lesquelles incluent l'échelle de l'impression clinique globale de l'amélioration de la maladie (CGI-I) et l'échelle BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale). La gravité des symptômes a été évaluée à l'aide des échelles PANSS (Positive and Negative Syndrome) et BPRS dérivée de l'échelle PANSS, ainsi que des échelles de l'impression clinique globale de la gravité de la maladie (CGI-S) et CGI-I.

Il a été démontré que les doses thérapeutiques de l'IAP d'olanzapine offraient un maintien positif du traitement pendant une période pouvant atteindre six mois. Du traitement initial aux résultats finaux, les variations moyennes des scores totaux sur l'échelle PANSS pour les patients ayant reçu les doses thérapeutiques de l'IAP d'olanzapine (150 mg toutes les 2 semaines, 300 mg toutes les 2 semaines et 405 mg toutes les 4 semaines) étaient considérablement différentes des variations moyennes enregistrées chez les patients prenant la dose de référence (2,7, -2,2, -0,1, respectivement contre 7,3 ; tous pour P < 0,001). Un important écart entre les scores totaux sur l'échelle PANSS a été observé entre les doses thérapeutiques (150 mg/deux semaines, 300 mg/deux semaines, 405 mg/quatre semaines) et la dose de référence (45 mg/quatre semaines) à partir des semaines onze, trois et deux, respectivement. Cet écart s'est maintenu tout au long de l'étude (P < 0,05).

Des écarts similaires entre les doses thérapeutiques et la dose de référence de l'IAP d'olanzapine ont été observés pour les scores totaux sur les échelles BPRS, CGI-I et CGI-S. Du traitement initial aux résultats finaux, la variation moyenne des scores totaux sur l'échelle PANSS pour le groupe recevant un traitement par l'olanzapine orale (-1,7) était relativement similaire à celle enregistrée par le groupe recevant la dose la plus élevée de l'IAP d'olanzapine (-2,2, 300 mg/2 semaines ; P = 0,606). Elle était toutefois plus importante que celle enregistrée par le groupe recevant les autres doses de l'IAP d'olanzapine (P < 0,01).

À l'exception d'événements liés au processus d'injection, le profil d'innocuité de l'IAP d'olanzapine était conforme à celui de l'olanzapine orale. Après six mois de traitement, le taux d'interruption était bas. L'incidence d'une prise de poids de 7 pour cent ou plus à partir du début du traitement était beaucoup plus importante chez les patients traités par l'olanzapine orale (21,4 pour cent), par l'IAP d'olanzapine à 150 mg toutes les deux semaines (16,4 pour cent), par l'IAP d'olanzapine à 300 mg toutes les deux semaines (20,7 pour cent) et par l'IAP d'olanzapine à 405 mg toutes les quatre semaines (15,2 pour cent) que chez les patients traités par l'IAP d'olanzapine à 45 mg toutes les quatre semaines [8,3 pour cent, tous selon une probabilité (P) inférieure ou égale à 0,05]. L'incidence de l'ensemble des réactions au point d'injection, y compris la douleur au moment de l'injection, était de 2,8 pour cent. Les effets indésirables remarqués par 5 pour cent ou plus des patients étaient l'insomnie, la prise pondérale, l'anxiété, la rhinopharyngite, la somnolence et les céphalées. Dans le cadre de l'étude HGKA, deux patients ont souffert du syndrome post-injection de l'IAP d'olanzapine, qui comporte un éventail de symptômes en ce qui a trait à leur état de sédation (d'un état d'une gravité légère à l'inconscience) et/ou de délire (ce qui comprend la confusion, la désorientation, l'agitation, l'anxiété et d'autres troubles de la fonction cognitive), et y ont survécu. Les autres symptômes incluent les symptômes extrapyramidaux, la dysarthrie, l'ataxie, le comportement agressif, les étourdissements, la faiblesse, l'hypertension et les convulsions.

Plus tôt cette année, des données relatives au principal critère de rechute de l'étude ont été dévoilées à l'occasion de la conférence de la Société internationale de recherche sur la schizophrénie (Schizophrenia International Research Society, SIRS). Ces données ont permis de démontrer que chez les patients traités par l'une ou l'autre des trois doses les plus élevées de l'IAP d'olanzapine, l'exacerbation des symptômes était plus lente que pour les patients prenant la dose de référence et ceux prenant la dose de 405 mg toutes les quatre semaines. En outre, la comparaison des résultats des schémas posologiques de deux semaines, entre eux et avec le traitement par l'olanzapine orale, a permis de démontrer qu'aucun des schémas de traitement n'était inférieur aux autres.

À propos de l'analyse du syndrome post-injection de l'IAP d'olanzapine

Comme pour tout médicament, l'usage d'injections à action prolongée entraîne certains risques. À l'exception d'événements liés au processus d'injection, l'IAP d'olanzapine a démontré un profil d'innocuité semblable à celui de la préparation orale dans tous les essais cliniques sur l'IAP d'olanzapine, même en ce qui concerne le syndrome post-injection de l'IAP d'olanzapine.

Le but de cette analyse était d'évaluer les cas de syndromes post-injection de l'IAP d'olanzapine observés dans le cadre des essais cliniques sur l'IAP d'olanzapine afin de définir des recommandations appropriées pour la prise en charge des risques et médicale. Jusqu'au 30 septembre 2007, les données d'innocuité ont été recueillies dans l'ensemble des essais cliniques terminés et en cours sur l'IAP d'olanzapine ; en outre, les données relatives aux effets indésirables recueillies en date du 31 mai 2008 ont également été évaluées.

Au 31 mai 2008, l'incidence du syndrome post-injection de l'IAP d'olanzapine suite à l'administration de l'IAP d'olanzapine était de 29 cas (chez 28 patients) après plus de 40 000 injections, ce qui a engendré un taux par injection de 0,07 pour cent et un taux par patient de 1,4 pour cent, ou environ un événement pour 1 400 injections. Aucune diminution cliniquement importante des signes vitaux n'a été observée, et tous les patients ont mis 1,5 à 72 heures pour se remettre complètement des signes et symptômes du syndrome post-injection de l'IAP d'olanzapine. Environ 70 pour cent des patients ont continué à recevoir les injections après l'événement. Le risque cumulatif de souffrir du syndrome post-injection de l'IAP d'olanzapine après un an de traitement était de 0,7 à 1,2 pour cent. (Ces données ont été présentées sous forme d'échelle en raison de la variation des intervalles d'injection).

Au 31 juillet, aucun nouveau cas du syndrome post-injection de l'IAP d'olanzapine n'avait été enregistré dans l'ensemble des essais cliniques.

Selon l'évaluation approfondie des données d'innocuité recueillies dans l'ensemble des essais cliniques sur l'IAP d'olanzapine et étant donné que la connaissance et la reconnaissance de ces événements sont essentielles à leur identification et à la minimisation des symptômes qui y sont associés, Lilly a proposé un projet complet concernant la prise en charge des risques liés au syndrome post-injection de l'IAP d'olanzapine qui comprend une étiquette de produit détaillée incluant une période d'observation post-injection et un programme complet de formation et d'éducation destiné aux fournisseurs de soins de santé.

À propos des médicaments antipsychotiques injectables à action prolongée

Les directives de la Fédération mondiale des sociétés de psychiatrie biologique (World Federation of Societies of Biological Psychiatry, WFSBP) indiquent que le respect réduit ou partiel du traitement constitue un problème majeur en ce qui a trait au traitement à long terme de la schizophrénie. Les préparations dépôt doivent être considérées comme une option de traitement lorsqu'un patient montre une préférence pour un tel traitement en raison de son aspect pratique ou lorsqu'il a été déterminé qu'une préparation dépôt serait nécessaire pour contribuer à éviter le non-respect des traitements oraux prescrits.(2)

Les préparations antipsychotiques à action prolongée ont été associées à l'amélioration du respect du traitement prescrit ainsi qu'à une diminution du nombre d'échecs de traitement.(3) En administrant des médicaments à action prolongée, les professionnels des soins de santé savent à quel moment les patients ont pris leurs médicaments et peuvent immédiatement détecter le non-respect du traitement prescrit lorsque le patient omet de se présenter à une injection prévue.(4) Différentes des préparations orales et injectables à action brève, les préparations d'antipsychotiques à action prolongée permettent de maintenir les concentrations stables du médicament actif à une marge thérapeutique pour une période prolongée.(5)

À propos de la schizophrénie

La schizophrénie est une maladie grave et débilitante qui se manifeste par des symptômes tels que les illusions (fausses croyances qui ne peuvent être corrigées par la raison), les hallucinations (habituellement sous forme de voix ou de visions inexistantes), le discours désorganisé et les comportements gravement désorganisés ou catatoniques. Ces signes et symptômes sont associés à une dysfonction sociale ou professionnelle marquée. La schizophrénie est caractérisée par des signes et symptômes spécifiques dont la présence est observée pendant la plus grande partie d'une période d'un mois. Certains signes du trouble persistent pendant au moins six mois.(6) En plus de ces symptômes, les patients atteints de schizophrénie sont soumis à un risque de comorbidité médicale plus élevé que le grand public.

À propos de l'olanzapine

Depuis son lancement en 1996, l'olanzapine a été prescrite à environ 24 millions de personnes dans le monde entier. L'olanzapine n'est pas indiquée pour les patients âgés de moins de 18 ans.

En Europe, l'olanzapine est indiquée pour le traitement de la schizophrénie et, dans le cadre d'essais cliniques, elle s'est montrée efficace pour maintenir l'amélioration clinique pendant le traitement continu des patients ayant manifesté une réponse initiale au traitement. Elle est également indiquée pour le traitement des épisodes de troubles maniaques graves, ainsi que pour la prévention de la récurrence chez les patients atteints du trouble bipolaire dont les épisodes de troubles maniaques ont répondu au traitement par l'olanzapine.

RENSEIGNEMENTS D'INNOCUITÉ

Rarement, des événements d'hyperglycémie et/ou de développement ou d'exacerbation du diabète parfois associés à l'acidocétose ou au coma ont été observés, notamment dans certains cas mortels. Dans certains cas, une augmentation antérieure de la charge pondérale a été observée, ce qui pourrait constituer un facteur prédisposant. Une surveillance clinique adaptée est recommandée, surtout chez les patients diabétiques ou les patients présentant des facteurs de risque pour le diabète sucré pour lequel le traitement recommandé est le contrôle de la glycémie.

Des variations indésirables des lipides ont été observées chez les patients traités par l'olanzapine dans le cadre d'essais cliniques contrôlés. Les augmentations moyennes des taux de lipide à jeun (cholestérol total, cholestérol à lipoprotéines de faible densité et triglycérides) étaient plus importantes chez les patients qui ne présentaient aucun signe de dérèglement des taux de lipides au début du traitement. Les variations des taux de lipides doivent être prises en charge de façon cliniquement adéquate, surtout chez les patients dyslipidémiques et les patients présentant des facteurs de risque pour le développement de troubles lipidiques.

Au fil du temps, la proportion de patients ayant manifesté des variations indésirables et cliniquement importantes de la masse corporelle, de la glycémie, du cholestérol total/à lipoprotéines de faible densité/à lipoprotéines de haute densité ou des taux de triglycérides, a augmenté. Chez les patients adultes qui ont suivi le traitement pendant une période de 9 à 12 mois, le taux d'augmentation de la glycémie moyenne a ralenti après environ 4 à 6 mois.

Comme pour tout médicament antipsychotique, un trouble rare et mortel connu sous le nom de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) a été rarement observé dans le cadre du traitement par l'olanzapine. En cas de manifestation des signes et symptômes, l'interruption immédiate du traitement est recommandée. Les manifestations cliniques de la SMN sont l'hyperpyrexie, la rigidité musculaire, la modification de l'état mental et les signes d'instabilité autonome (irrégularité du rythme cardiaque ou de la pression artérielle, tachycardie, diaphorèse et dysrythmie cardiaque). D'autres signes pourraient inclure un taux élevé de créatine-kinase, la myoglobinurie (rhabdomyolyse) et l'insuffisance rénale aiguë.

De plus, comme pour tout autre médicament antipsychotique, le médicament doit être prescrit en fonction de la nécessité de minimiser la dyskinésie tardive (DT). Plus le traitement est long, plus le risque de développer une DT augmente. En cas de présence des signes et symptômes de la DT, les possibilités de diminution de la dose ou d'interruption du traitement doivent être évaluées. Il convient de noter que les symptômes peuvent connaître une augmentation ou une diminution temporaire après l'interruption.

D'autres effets indésirables potentiellement graves incluent l'hypotension artérielle, les crises d'épilepsie, les niveaux élevés de prolactine et d'enzymes hépatiques, la thrombo-embolie, une neutropénie, la transpiration, l'insomnie, les tremblements, l'anxiété, la nausée ou les vomissements.

L'olanzapine n'est pas indiquée pour les patients présentant une hypersensibilité au médicament ni pour ceux atteints d'un glaucome à angle fermé. Elle n'est pas indiquée pour traiter la psychose liée à la démence et/ou les troubles de comportement en raison d'une augmentation observée de la mortalité et des accidents vasculaires cérébraux. En outre, elle n'est pas indiquée pour le traitement de la psychose associée à l'agoniste de la dopamine chez les patients atteints de la maladie de Parkinson.

Les effets indésirables les plus souvent observés (chez 1 % ou plus des patients) lors de l'utilisation de l'olanzapine dans le cadre d'essais cliniques étaient la somnolence, la prise de poids, l'éosinophilie, des niveaux élevés de prolactine, de cholestérol, de glucose et de triglycéride, glycosurie, l'augmentation de l'appétit, les étourdissements, l'acathésie, le parkinsonisme, la dyskinésie, l'hypotension orthostatique, les effets anticholinergiques, les élévations asymptomatiques transitoires des transaminases hépatiques, les éruptions cutanées, l'asthénie, la fatigue et l'oedème.

À propos de Lilly

Lilly, société de premier plan tournée vers l'innovation, développe un portefeuille croissant de produits pharmaceutiques de première classe en appliquant les résultats des derniers travaux de recherche menés dans ses laboratoires mondiaux et dans le cadre de collaborations avec d'éminents organismes scientifiques. Lilly, dont le siège social est situé à Indianapolis, dans l'Indiana, fournit des réponses par le biais de médicaments et de renseignements à certains des besoins médicaux les plus urgents dans le monde. De plus amples renseignements au sujet de Lilly sont disponibles au www.lilly.co.uk.

P-LLY

Le présent communiqué de presse contient des énoncés prospectifs portant sur l'innocuité et l'efficacité de l'injection à action prolongée (IAP) d'olanzapine. Ces énoncés reflètent les attentes actuelles de Lilly. Cependant, comme pour tout autre produit pharmaceutique de recherche, les processus de recherche, de développement, de réglementation et de commercialisation impliquent des risques et incertitudes considérables. Il n'existe aucune garantie que l'IAP d'olanzapine sera approuvée pour le traitement de la schizophrénie, ou qu'une fois approuvée, elle sera rentable. Pour obtenir de plus amples renseignements sur ces risques et incertitudes ou pour connaître d'autres risques et incertitudes, veuillez consulter les documents que Lilly a déposés auprès de la Securities and Exchange Commission des États-Unis. Lilly rejette toute obligation de mettre à jour ces énoncés prospectifs.

(1) Maxine X. Patel and Anthony S. David. Why aren't depot antipsychotics prescribed more often and what can be done about it? Advances in Psychiatric Treatment (2005) 11: 203-211.

(2) Falkai P., Wobrock T., Lieberman J., Glenthoj B.,Gattaz W.F., Moller H.J. & Wfsbp Task Force On Treatment Guidelines For Schizophrenia. The World Journal of Biological Psychiatry, 2006; 7(1): 5/40

(3) Maxine X. Patel and Anthony S. David. Why aren't depot antipsychotics prescribed more often and what can be done about it? Advances in Psychiatric Treatment (2005) 11: 203-211.

(4) Kane J.M. et al. Guidelines for depot antipsychotic treatment in schizophrenia. European Neuropsychopharmacology, Volume 8, Number 1, 1 Ferbuary 1998, pp. 55-66(12). p. 58.

(5) Maxine X. Patel and Anthony S. David. Why aren't depot antipsychotics prescribed more often and what can be done about it? Advances in Psychiatric Treatment (2005) 11: 203-211.

(6) American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fourth edition, 2000, pp. 298.

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