Etude clinique de phase I avec l’oligonucléotide antisens Bcl-2 chez des patients présentant un lymphome non-hodgkinien

L’équipe du Dr David Cunningham du Royal Marsden Hospital (Sutton, Surrey, Grande-Bretagne) montre dans la dernière livraison du mensuel Journal of Clinical Oncology qu’une thérapie par un antisens Bcl-2 est faisable et possède une activite antitumorale potentielle dans le lymphome non-hodgkinien (LNH). Selon les auteurs, la ‘downregulation’ de la protéine Bcl-2 observée suggère un mécanisme spécifique antisens.

21 patients avec LNH Bcl-2-positif en rechute ont reçu pendant 14 jours des injections sous-cutanées de G3139, un 18-mer phosphorothioate oligonucleotide complementaire des 6 premiers codons du cadre de lecture du gène Bcl-2.

Les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques ont été mesurés par chromatographie haute performance par échanges anioniques. La réponse a été évaluée par tomodensitométrie. Enfin, les changements d’expression de Bcl-2 ont été mesurés par cytométrie de flux sur cellules des patientes activées par fluorescence.

8 cohortes de patients ont reçu des doses comprises entre 4.6 and 195.8 mg/m2/jour. Aucune toxicité systémique significative n’a été enregistrée à des doses allant jusqu’à 110.4 mg/m2/d.

Tous les patients ont eu une inflammation cutanée au point d’injection. Les toxicités dose-limitantes ont été une thrombopénie, une hypotension, de la fièvre et une asthénie. La dose maximale tolérée a été de 147.2 mg/m2/jour.

Les taux plasmatiques de G3139 équivalents à la concentration plasmatique efficace dans les modèles in vivo ont été atteints avec des doses supérieures à 36.8 mg/m2/jour.

Des taux plasmatiques associés à une toxicité dose-limitante étaient supérieurs à 4 µg/ml. Selon des critères standard, les auteurs ont enregistré une réponse complète, 2 réponses mineures, 9 cas de maladie stable et 9 cas de maladie en progression.

La protéine Bcl-2 était réduite chez 7 des 16 patients évaluables. Cette réduction est survenue dans les cellules tumorales provenant des ganglions lymphatiques chez 2 patients et des cellules du sang périphérique ou de la moelle osseuse dans 5 autres patients.

Source : Journal of Clinical Oncology, 2000, Vol 18, N°9 : 1812-23.