Résistance bactérienne : une nouvelle classe d'antibiotiques prometteuse

Des chercheurs américains ont développé un nouveau type d'antibiotique actif contre des souches résistantes d'Enterococcus faecium et de Staphylococcus aureus. Cet antibiotique non hémolytique est un oligopolymère d'acides bêta-aminés qui mime la structure de peptides antibiotiques naturels tels que les magaïnines. En raison de leur stabilité chimique et conformationnelle, ces molécules pourraient amener à la création d'une nouvelle classe d'antibiotiques particulièrement prometteuse.

Du fait de la multiplication des résistances bactériennes, la mise au point de nouveaux antibiotiques constitue un enjeu essentiel de la recherche en bactériologie. L'équipe du Dr Samuel Gellman (Département de Chimie de l'Université du Wisconsin) rapporte dans le dernier numéro de Nature la synthèse d'un composé nommé "oligomère bêta-17" présentant une forte activité bactéricide et bactériostatique.

La synthèse de se composé est fondée sur l'étude de la structure des magaïnines qui sont des peptides antibiotiques naturels synthétisés notamment par certains batraciens. L'activité de ces molécules est directement dépendante de leur structure. En effet, les magaïnines forment des hélices-alpha amphiphiles : un coté de l'hélice est hydrophile et l'autre est hydrophobe. Bien que leur mécanisme d'action ne soit pas complétement élucidé, il apparaît que ces structures sont capables de désorganiser la membrane bactérienne et conduisent ainsi à la lyse de l'agent pathogène.

Les auteurs ont choisi de synthétiser un peptide composé d'acides bêta-aminés capable de reproduire la structure de la magaïnine. L'avantage majeur de l'utilisation de ces acides bêta-aminés reside dans leur résistance aux protéases. Ils ont ainsi synthétisé un oligomère composé de 17 acides bêta-aminés (bêta-17), organisé en hélice et amphiphile.

L'activité de bêta-17 a été déterminée par mesure de la CMI et de la CMB pour 4 souches bactériennes : Enterococcus faecium A436 (résitant à la vancomycine), Staphylococcus aureus 5332 (résistant à la méthycilline), Bacillus subtilis BR105 et E.coli JM109, ces deux dernières n'étant pas pathogènes.

L'activité de bêta-17 est comparable à celle d'un dérivé de la magaïnine. La CMI pour E. faecium et S. aureus était respectivement de 12,5 µg/ml et 3,2 µg/ml. La CMB était respectivement d'environ 50 µg/ml et 12 µg/ml.

Un problème majeur de ces molécules est leur éventuelle faculté à désorganiser voire lyser les membranes cellulaires. Des tests d'hémolyse réalisés sur des hématies humaines ont montré une absence de lyse à une concentration en bêta-17 égale à 100 µg/ml.

Selon les auteurs, le développement d'antibiotiques appartenent à cette classe de molécules pourrait potentiellement apporter une solution aux problèmes des multirésistances bactériennes.

Source : Nature 2000;404:565