Une mutation génétique ponctuelle responsable d’une densité minérale osseuse élevée

Une équipe américaine a identifié dans une famille une mutation à l’origine d’une densité minérale osseuse anormalement élevée. D’après leurs résultats publiés dans le NEJM, cette mutation du gène LRP5 laisse entrevoir de nouvelles opportunités pour le traitement de l’ostéoporose.

L’ostéoporose peut être induite par une mutation du gène LRP5 (low-density lipoprotein receptor-related protein 5) qui entraîne une perte de fonction.

Dans le NEJM du 16 mai, Boyden et al démontrent qu’il peut exister un autre type de mutation LRP5 mais cette fois-ci associée à une augmentation anormale de la densité minérale osseuse (DMO).

Cette mutation a été identifiée dans une famille du Connecticut dont plusieurs membres étaient caractérisés par une DMO élevée et une mâchoire épaisse. La transmission des différents caractères observés se faisait sur un mode autosomique dominant. Cette transmission dominante laissait suggérer que la mutation en cause était associée à un gain de fonction.

Les analyses génétiques réalisées sur les membres de cette famille ont permis de lier sans ambiguïté ce syndrome au chromosome 11q12-13. Cette région contient justement le gène LRP5.

Dans ces conditions, les chercheurs ont pu montrer qu’une substitution d’une glycine par une valine en position 171 était en cause. Cette mutation de LRP5 était retrouvée chez les membres affectés mais pas chez les sujets contrôles.

On sait par ailleurs que la protéine LRP5 agit sur la voie de signalisation Wnt. Les expériences complémentaires menées in vitro indiquent que la mutation entraîne la perte de l’inhibition de la voie Wnt par la protéine Dkk1.

Au final, cette anomalie se traduit par une DMO élevée. Pour cette raison, les auteurs de ces travaux estiment que la modulation de l’activité Dkk1 est une option envisageable pour le traitement de l’ostéoporose.

Source : N Engl J Med 2002;346:15313-21

SR