Effets cellulaires et moléculaires des inhibiteurs de protéase sur le métabolisme lipidique

Des chercheurs américains et australiens ont mis en évidence l’action d’inhibiteurs de protéases (IP), prescrits dans le traitement du Sida, sur des cellules hépatocytaires humaines, murines et de rat. Les IPs inhiberaient la dégradation de l’apolipoprotéine B ainsi que sa sécrétion, induisant la lipodystrophie et l’hyperlipidémie rencontrées chez certains patients traités aux IP.

Ces découvertes, publiées dans la revue Nature Medicine par Stephen Sturley et al, pourraient aider à développer des nouveaux traitements pour les personnes souffrant des effets secondaires dus aux IP.

Les thérapies anti-rétrovirales actuelles, qui contiennent un inhibiteur de la protéase, sont efficaces, mais il a été observé, lorsque les traitements durent longtemps, des complications concernant le métabolisme lipidique des patients, notamment une mauvaise redistribution des triglycérides et du cholestérol dans le sang.

Dans cette étude, les chercheurs ont analysé les effets du ritonavir et du saquinavir, deux IPs, sur la capacité des hépatocytes en culture à fixer les lipides sur leurs transporteurs lipoprotéiques (lipoprotéines).

Utilisant des cellules hépatocytaires humaines ou de rats, les chercheurs se sont aperçus que les IPs provoquaient l’accumulation de l’apolipoprotéine B, en empêchant sa dégradation par le protéasome. Les IPs ont également inhibé la sécrétion hépatique de ce transporteur lipidique.

Il a également été observé que l’accumulation d’apolipoprotéine B était associée à l’inhibition de la synthèse d’esters de cholestérol ainsi qu’à celle de l’activité du transport des triglycérides. La présence d’acide oléique permet toutefois de restaurer la sécrétion d’apolipoprotéine B à des niveaux normaux.

Selon les auteurs, ces observations suggèrent que l’accumulation d’apolipoprotéine B dans les hépatocytes, en présence d’IPs, est à l’origine des désordres lipidiques sanguins rencontrés dans les traitements avec les IPs, et des pathologies cardio-vasculaires consécutives.

Les auteurs espèrent que leurs recherches permettront d’aider le développement de nouveaux IPs ne provoquant pas l’accumulation hépatique d’apolipoprotéine B.

Source : Nature Medicine 2001;7(12:1327-31.