Hémophilie A : SHIRE lance ADVATE MYPKFIT un logiciel médical pour optimiser le traitement par ADVATE

Le laboratoire Shire annonce la mise à disposition depuis octobre 2016 en France de myPKFiT (1), un logiciel médical, spécifiquement conçu pour personnaliser le traitement par facteur VIII dans l’hémophilie A, ainsi que le préconisent les recommandations françaises et internationales. Ce dispositif médical, qui a obtenu un marquage CE, permet de choisir le schéma posologique le plus adapté chez les patients avec une hémophilie A traités par ADVATE®, facteur VIII recombinant de coagulation humain, commercialisé en 2004 et prescrit à de nombreux patients dans le monde.

Ce logiciel représente une véritable innovation thérapeutique. Il permet, en effet, à partir de deux prélèvements sanguins a minima, de définir le profil pharmacocinétique de chaque patient et, de ce fait, de déterminer les doses de facteur VIII et la fréquence des injections nécessaires pour prévenir la survenue d’épisodes hémorragiques. Grâce à ce nouveau dispositif, qui offre la possibilité de modélisations, le prescripteur peut, après discussion avec le patient et sa famille adapter les doses de facteur VIII et la fréquence d’injections au mode de vie de celui-ci et aux risques encourus, par exemple en cas de pratique sportive.

L’utilisation de myPKFiT a aussi un intérêt pédagogique et éducatif, car elle aide les patients et leur famille, plus impliqués dans la décision thérapeutique, à mieux comprendre les enjeux du traitement. Plus d’une trentaine de centres français de traitement de l’hémophilie ont déjà demandé un accès à myPKFiT pour les prescriptions d’ADVATE® de leurs patients.

L’hémophilie A, une maladie chronique exigeant un traitement personnalisé

Les patients hémophiliques A sont exposés en raison du manque de facteur de la coagulation VIII au danger de développer des hémorragies, potentiellement graves. De plus, ces hémorragies peuvent se développer à l’intérieur des articulations (hémarthroses) avec le risque, si elles se répètent, d’entraîner une dégradation importante de la fonction articulaire (2). Sur les 5 762 patients atteints d’hémophilie A, répertoriés en France début 2017, 1 849 - soit environ un tiers - présentent une hémophilie sévère (définie par un taux de facteur VIII de moins de 1%) tandis que 808 autres ont une hémophilie considérée comme modérée et 3 105 une hémophilie mineure (3).

Pour diminuer le nombre d’épisodes hémorragiques potentiellement graves, préserver l’état articulaire des patients, et améliorer leur qualité de vie, la Fédération mondiale de l’hémophilie préconise de proposer à ces patients un traitement prophylactique par facteur VIII (4). Ce traitement prophylactique devra autant que possible être individualisé et fondé sur l’âge, le phénotype hémorragique, le niveau d’activité physique des patients (5,6,7,8).

Une pharmacocinétique du FVIII variable d’un patient à l’autre

L’évaluation de paramètres pharmacocinétiques comme la mesure de la demi-vie du facteur VIII représente également un des facteurs les plus importants pour adapter ce traitement prophylactique (5). En effet, la réponse pharmacocinétique à l’administration de facteur VIII est variable, d’un patient à un autre (9). Des travaux cliniques menés chez des enfants et des adultes atteints d’hémophilie A ont, par exemple, montré que la demi-vie du facteur VIII peut fluctuer entre 6 et 21 à 25 heures (9). D’autres études, conduites par P.W. Collins, et coll., chez 44 enfants de 1 à 6 ans et 99 autres patients de 10 à 65 ans avec une hémophilie A sévère, ont révélé que le risque d’hémorragies totales et d’hémarthroses s’accroît, avec le temps durant lequel le taux de facteur VIII s’abaisse en dessous de 1% (10). Plusieurs protocoles de traitement fondés sur des paramètres pharmacocinétiques ont été proposés pour mieux adapter le traitement à ces variations individuelles et réduire le risque hémorragique (5,6,7,8,11). Cependant, l’établissement de courbes pharmacocinétiques exige des prélèvements sanguins multiples, au minimum cinq chez les enfants (5, 12) ; ce qui est cause d’absentéisme scolaire et de contraintes pour les parents (5).

myPKFiT®, un dispositif médical qui contribue à la demande d’individualisation du traitement dans l’hémophilie A

myPKFiT® est un logiciel, en ligne, développé par le laboratoire Shire, qui a été conçu pour assurer le bon usage sur une base individuelle des prescriptions à visée prophylactique d’ADVATE@, facteur VIII humain recombinant dont le profil d’efficacité et de tolérance est supporté par 12 années en conditions réelles d’utilisation (1, 13).

Avec myPKFiT®, il suffit au médecin hématologue de reporter les taux plasmatiques de facteur VIII, le plus souvent à partir de deux échantillons de sang, de préciser la date et l’heure de l’injection prévue d’ADVATE®, et d’informer sur l’âge du patient, son poids et la gravité de sa maladie pour avoir accès à une courbe pharmacocinétique individuelle qui prévoit la décroissance des taux de facteur VIII en fonction du temps. Le logiciel fournit un schéma posologique individualisé et permet de prévoir, dans le respect de l’AMM d’ADVATE®, à quel rythme répéter les injections intraveineuses de facteur VIII pour maintenir son taux plasmatique au-dessus du taux seuil de sécurité retenu (1%, 2%...) (voir courbes). Pour garantir le respect de la confidentialité des informations, les données des patients sont chiffrées et stockées sur un serveur tiers avec un accès réservé uniquement aux utilisateurs.

myPKFiT®, un dispositif médical d’optimisation thérapeutique et une aide à l’information des patients

A partir de 2 prélèvements sanguins a minima, en général réalisés 3 heures et 24 à 32 heures après l’injection intraveineuse d’ADVATE® (5), l’utilisation de myPKFiT® est peu contraignante pour les malades et leur famille.
L’étude espagnole de M.T. Álvarez-Román, et coll., conduite chez 27 patients atteints d’hémophilie A sévère, âgés en moyenne de 16,1 ans, a confirmé son intérêt pour corriger rapidement, si besoin est, le schéma thérapeutique en fonction du taux seuil minimal de facteur VIII choisi (1% pour les malades avec activité sportive à haut risque et des hémorragies fréquentes, 2% ou 3% pour les autres patients dans cette série) (5). L’utilisation du dispositif myPKFit a d’ailleurs conduit à modifier le schéma posologique chez 9 des 17 patients ayant reçu un traitement prophylactique par facteur VIII dans cette étude. Le dispositif a permis de planifier chez certains jeunes patients les jours d’injection pour couvrir une/des activité(s) physique (s), sans avoir à augmenter inutilement les injections pour couvrir un potentiel risque hémorragique lié à l’activité physique.

Ce logiciel est utile pour guider le traitement prophylactique, constituant un bon outil d’éducation thérapeutique des patients, estiment ces médecins espagnols. La visualisation des courbes pharmacocinétiques durant la consultation peut, en effet, être utilisée pour expliquer au malade et à sa famille le schéma thérapeutique retenu (doses, injections), et établir les choix thérapeutiques en concertation avec le clinicien (5).

myPKFiT® en pratique

Ayant reçu un marquage CE en juillet 2014, myPKFiT® est disponible en France depuis le 30 septembre 2016. Les centres de traitement de l’hémophilie doivent signer un contrat avec le laboratoire Shire pour pouvoir utiliser ce dispositif. A ce jour, près d’une trentaine de centres français ont signé un tel contrat. En Europe, ce dispositif est disponible depuis octobre 2014 et myPKFiT a déjà été utilisé par plus de 350 médecins de 28 pays.

Le laboratoire Shire prévoit de commercialiser, début 2018, un facteur VIII pégylé recombinant à demi-vie allongée qui autorisera des injections espacées. Le développement d’un second myPKFiT® spécifiquement pour ce FVIII à demi-vie allongée est également prévu pour optimiser sa prescription.


A propos de l’hémophilie A et des autres maladies hémorragiques héréditaires

L’hémophilie A est une affection héréditaire familiale autosomique récessive, liée au chromosome X, qui est secondaire à un déficit en facteur VIII. Elle représente 60% des maladies hémorragiques en rapport avec un déficit héréditaire d’une protéine coagulante (5 762 cas au 7 février 2017 sur 9 543 patients suivis dans les 39 centres d’hématologie français du réseau FranceCoag) (3). Plus fréquente des hémophilies, elle s’observe en quasi-totalité chez les garçons, les épisodes hémorragiques débutant en général à l’âge de la marche. Mais, certaines femmes porteuses de la mutation peuvent présenter les symptômes d’une hémophilie A mineure (14).
Due à un déficit en facteur IX, l’hémophilie B est plus rare et concernait en février 2017, 1 303 patients en France.
La maladie de Willebrand, autre maladie hémorragique héréditaire, est définie par une anomalie du fonctionnement et de la quantité d’une protéine présente dans le sang, le facteur Willebrand. (1 998 patients répertoriés en février 2017).


À propos du laboratoire Shire
Le laboratoire Shire a racheté, le 3 juin 2016, Baxalta Incorporated, propriétaire initial de l’AMM d’ADVATE®. En dehors d’ADVATE® et myPKFiT®, il commercialise FEIBA®, ensemble de facteurs de coagulation ayant une activité court-circuitant l'inhibiteur du facteur VIII chez les patients hémophiles avec inhibiteurs et RIXUBIS®, un facteur IX recombinant, dans l’hémophilie B.
Shire est le leader mondial des biotechnologies au service des personnes atteintes de maladies rares et d'autres pathologies très spécifiques. Nous œuvrons au développement de médicaments qui sont à la pointe de leur catégorie. Avec de nombreux produits disponibles dans plus de 100 pays, nous couvrons différents domaines thérapeutiques, comprenant l’hématologie, l'immunologie, les neurosciences, l'ophtalmologie, les maladies de surcharge lysosomale, les maladies gastro-intestinales, la médecine interne, le système endocrinien, l'angioœdème héréditaire et l’oncologie.
Nos équipes travaillent chaque jour au service d’une mission commune : développer des traitements de pointe et les rendre accessibles à des centaines de millions de personnes à travers le monde, atteintes de maladies rares et d'autres pathologies très spécifiques, dont la qualité de vie est amoindrie par le manque de traitement efficace.

www.shire.com

Références

1) MyPKFiT User Manual. Version 1.1. Derfield, IL : Baxter Healthcare Corporation ; 2015.

2) Pergantou H, Matsinos G, Papadopoulos A, et al. Comparative study of validity of clinical, X-ray and magnetic resonance imaging scores in evaluation and management of haemophilic arthropathy in children. Haemophilia. 2006 May;12(3):241-7.

3) Statistiques nationales du réseau FranceCoag. www.francecoag.org. Mise à jour du 7 février 2017. Consulté le 17 février 2017

4) Srivastava A, Brewer AK, Mauser-Bunschoten EP, Key NS, et al. Working Group on Behalf of The World Federation Of Hemophilia. Guidelines for the management of hemophilia. Haemophilia. 2013 Jan;19(1):e1-47.

5) Álvarez-Román MT, Fernandez-Bello I, de la Corte-Rodríguez H, et al. Experience of tailoring prophylaxis using factor VIII pharmacokinetic parameters estimated with myPKFiT® in patients with severe haemophilia A without inhibitors. Haemophilia. 2017 Jan;23(1):e50-e54.

6) Petrini P, Valentino LA, Gringeri A, et al. Individualizing prophylaxis in hemophilia: a review. Expert Rev Hematol 2015; 8: 237–46.

7) Valentino LA. Considerations in individualizing prophylaxis in patients with haemophilia A. Haemophilia 2014; 20: 607–15.

8) Oldenburg J. Optimal treatment strategies for hemophilia: achievements and limitations of current prophylactic regimens. Blood 2015; 125: 2038–44.

9) Collins PW, Björkman S, Fischer K, et al. Factor VIII requirement to maintain a target plasma level in the prophylactic treatment of severe hemophilia A: influences of variance in pharmacokinetics and treatment regimens. J Thromb Haemost. 2010;8(2):269-75.

10) Collins PW, Blanchette VS, Fischer K, et al. Break-through bleeding in relation to predicted factor VIII levels in patients receiving prophylactic treatment for severe hemophilia A. J Thromb Haemost. 2009;7(3):413-20.

11) Lock J, de Bekker-Grob EW, Urhan G, Peters M, et al. Facilitating the implementation of pharmacokinetic-guided dosing of prophylaxis in haemophilia care by discrete choice experiment. Haemophilia. 2016 Jan;22(1):e1-e10.

12) Björkman S, Oh M, Spotts G et al. Population pharmacokinetics of recombinant factor VIII: the relationships of pharmacokinetics to age and body weight. Blood 2012; 119:612–8.

13) Reiniger A, Spotts G, Low-Baselli A et al. Optimizing prophylaxis: development of an advate PK calculator and dosing medical device based on a bayesian population PK model [Abstract OR07]. Haemophilia, 2014; 20: 15.

14) Présentation de l’hémophilie A. Site de l’Association française des hémophiles. www.afh.asso.fr, consulté le 17 février 2017.