Sclérose en plaques : où en est la recherche ?

I - Qu'est-ce que la sclérose en plaques ? Aujourd'hui, il est admis que la SEP comporte une réaction auto-immune. Le système de défense du malade, normalement engagé dans la lutte contre les microbes, s'emballe et se met à attaquer les propres éléments de l'individu. Dans la SEP, la gaine de myéline qui protège les fibres du système nerveux central (cerveau et moelle épinière) est progressivement détruite lors d'un processus inflammatoire, de même que l'axone qui conduit l'influx nerveux. On peut comparer symboliquement la perte de myéline à un câble électrique dont la gaine serait détériorée, provoquant alors des perturbations du courant électrique. Ce processus, et la remyélinisation qui se produit parfois spontanément, laisse place à des "plaques" à l'intérieur du cerveau ou de la moelle épinière, visibles uniquement par IRM.

Les signes observés au début de la maladie sont souvent transitoires et variés, selon l'emplacement des lésions dans le cerveau ou de la moelle épinière. Cela rend généralement le diagnostic difficile. On distingue les formes évoluant par poussées (formes rémittentes) des formes évoluant progressivement sans poussée qui débutent généralement plus tardivement (après 40 ans). Dans 85% des cas, la sclérose en plaques débute par une forme à poussées. L'évolution et l'expression de la maladie sont extrêmement imprévisibles et variables (Source ARSEP). La SEP est une maladie du jeune adulte, avec un âge moyen de déclenchement de 30 ans et une prépondérance féminine (1,7 femme pour 1 homme). Elle touche quelque 2 000 000 de personnes dans le monde, dont environ 80 000 en France et représente la première cause de handicap sévère non traumatique du jeune adulte. La répartition de la SEP à travers le monde n'est pas uniforme. Sa prévalence est la plus faible dans les pays les plus ensoleillés et inversement. II - Quel est le rôle de l'environnement dans le déclenchement de la SEP ? Rôle des lymphocytes dans la SEP Les lymphocytes, cellules immunitaires, reconnaissent un ou plusieurs virus comme corps étrangers, ne franchissent pas en temps normal la barrière séparant le sang du cerveau et de la moelle épinière, la barrière hémato-encéphalique. Dans la SEP, le lymphocyte présent dans le sang se transforme en lymphocyte activé agressif, prolifère et provoque une réaction inflammatoire dans le système nerveux central. Un certain nombre de facteurs, génétiques et environnementaux, concourent à développer cette activation du lymphocyte.Plusieurs hypothèses susceptibles d'expliquer les causes de ce dérèglement immunitaire ont été évoquées au fil du temps :

    * Infections      Si on a mis en évidence le rôle d'un certain nombre de facteurs infectieux dans le déclenchement de la SEP, aucun facteur de causalité directe n'a pu être démontré. Les infections, notamment ORL, participeraient au déclenchement des poussées avec d'autres co-facteurs, sans pourtant en être la cause.

      Actuellement, plusieurs virus sont étudiés sans pour autant que le rôle d'aucun d'entre eux ne puisse être retenu. Le rôle d'une infection par le virus d'Epstein-Barr a été avancé dans plusieurs publications, de même que celui de retrovirus.

    * Ensoleillement et vitamine D      L'ensoleillement est une des hypothèses qui pourrait expliquer le gradient nord-sud de prévalence de la SEP par le biais du mécanisme de la vitamine D. Les études les plus intéressantes sur le sujet ont été menées en Australie mais ces résultats restent préliminaires.

    *Tabac      Plusieurs études ont mis en relation une augmentation du risque de déclenchement d'une SEP avec la consommation de tabac et/ou le tabagisme passif. De même, le tabagisme parental semblerait accroître le risque de SEP durant l'enfance.

    *Vaccination contre l'hépatite B      Il existe actuellement un consensus scientifique établissant que la vaccination contre l'hépatite B n'est pas une cause de la SEP, comme l'ont notamment démontré des études épidémiologiques conduites à l'Inserm par le Pr Confavreux et le Pr Marc Tardieu.

Pour l'heure, la connaissance des facteurs environnementaux reste insuffisante pour pouvoir envisager une prévention de la SEP.

III - Que sait-on en 2008 des facteurs génétiques en cause dans la SEP ?

    *Historique des recherches en génétique      La sclérose en plaques n'est pas une maladie héréditaire ; elle ne se transmet pas à la descendance. Mais dès la découverte de la SEP, des facteurs de susceptibilité génétique, propres à certains individus et qui favoriseraient sa survenue ont été suspectés.

      Dans les années 1970, des travaux de recherche pointent le rôle du locus HLA (Human Leucocyte Antigen), une région chromosomique située sur le bras court du chromosome 6 et impliquée dans le contrôle de la réponse immunitaire. Les études menées par la suite ont tenté de comprendre la contribution fine de cette zone. Durant 30 ans, les chercheurs ont tenté de mettre en évidence d'autres gènes de prédisposition, sans succès.

      En 2007, 3 publications suédoise, anglaise et américaine mettent en évidence, pour la première fois de manière concordante, des variants génétiques de la chaîne alpha du récepteur de l'interleukine 2 et du récepteur de l'interleukine 7 en tant que nouveaux gènes de prédisposition à la SEP. Suite à ces publications, une vaste collaboration internationale s'est mise en place afin de réunir les 10 000 patients nécessaires à la confirmation de ces travaux et à la poursuite de l'identification des gènes de prédisposition à la SEP. Cette collaboration internationale réunit des équipes américaines, australiennes et d'une dizaine de pays européens. L'Inserm y participe par l'intermédiaire du Centre national de génotypage et du Réseau français d'étude génétique de la SEP (1).           *L'actualité      Le premier article issu de cette vaste collaboration internationale vient d'être publié dans le Lancet Neurology (2). Il permet d'établir de façon certaine, grâce à l'étude de ces 10 000 patients, le rôle des voies de l'interleukine 2 et de l'interleukine 7 dans la physiopathologie de la SEP. Les interleukines sont impliquées dans la modulation de la réponse immunitaire. Ces résultats montrent que la dysrégulation immunitaire est bien l'un des mécanismes impliqués dans la physiopathologie de la SEP et ouvrent ainsi de nouvelles voies de recherche thérapeutique.           *L'avenir      Le consortium créé va utiliser ces 10 000 patients pour faire un criblage du génome, c'est-à-dire étudier l'ensemble des gènes impliqués, dans le cadre d'une collaboration financée par le Wellcome Trust, une fondation de charité privée britannique pour la recherche médicale.

      Les recherches en cours devraient se terminer en 2009. Alors que des gènes impliqués dans la régulation immunitaire ont été mis en évidence,  les chercheurs vont tenter de mettre au jour cette fois les mécanismes biochimiques en cause dans la SEP. Les gènes identifiés peuvent devenir des cibles pour le développement de nouvelles molécules à visée thérapeutique.

      Une meilleure compréhension de la génétique de la SEP permettrait également d'adapter les traitements en fonction du profil génétique des patients et de leur réponse aux thérapies.