Maladie d'Alzheimer : de nouvelles précisions sur les processus cellulaires de la maladie

Une nouvelle étude sur les mécanismes cellulaires de la maladie d'Alzheimer précise les interactions du peptide bêta-amyloïde (Aß) dont l'agrégation est responsable de la formation des plaques séniles. Des chercheurs américains et suisses viennent en effet de montrer que la forme fibrillaire du peptide Aß se fixe sur des protéines membranaires et notamment sur son présurseur, l'APP. Selon les auteurs, la neurotoxicité de Aß pourrait être médiée par cette interaction.

Ces travaux ont été conduits par l'équipe de B. Yanker (Harvard Medical School and Division of Neuroscience) en collaboration avec des chercheurs de la société Novartis. Leurs résultats viennent de faire l'objet d'une publication dans le numéro de mai de Nature Neuroscience.

Le peptide Aß peut s'agréger et former les plaques séniles caractéristiques de la maladie. Sa neurotoxicité in vivo implique également une forme fibrillaire. Cependant, le mécanisme exact qui expliquerait sa toxicité reste inconnu. Plusieurs hypothèses existent néanmoins. Les propriétés toxiques de Aß pourraient impliquer la formation de radicaux libres mais certains scientifiques suggèrent plutôt une interaction entre Aß et des récepteurs membranaires. Cette interaction conduirait à une perturbation de la transduction (inhibition ou activation) du signal cellulaire.

Le peptide Aß résulte du clivage de la protéine APP qui est une protéine transmembranaire. L'APP pourrait fonctionner comme un récepteur de surface. Les interactions entre ces deux protéines sont peu connues. Les auteurs ont cherché à définir de quelle manière la protéine APP pouvait être impliquée dans le mécanisme de dégénérescence neuronale de la maladie d'Alzheimer.

Pour ce faire, les chercheurs ont cultivé des neurones de rats en présence de la forme fibrillaire de Aß. Après lyse cellulaire et analyse sur gel, les chercheurs ont montré que les formes fibrillaires de Aß se fixaient sur son précurseur APP et sur d'autres protéines membranaires contrairement à la forme agrégée amorphe de Aß.

D'autres expériences réalisées à partir de souris dont le gène codant l'APP est inactivé (souris knock out) ont montré (contrairement à d'autres travaux) que l'APP était indispensabble pour que le peptide Aß exerce son activité neurotoxique.

Il semble donc que l'APP (outre son rôle de précurseur de Aß) soit directement impliqué dans les processus aboutissant à la dégénérescence neuronale. Selon les auteurs, une des hypothèses envisageables est l'induction de l'apoptose lors de l'interaction entre l'APP et le peptide Aß. Il se pourrait ainsi que l'interaction entre l'APP et le peptide Aß se traduise par une perte ou de gain de fonction de la protéine transmembranaire APP. Cette modification entraînerait une modification majeure de la transduction du signal dans la cellule.

Les auteurs soulignent enfin que cette interaction rappelle les mécanismes pathogéniques des prions.

Source : Nature Neuroscience 2000;3(5):460-464