Protéases du VIH-1 et résistance : des effets variables selon les sous-types de VIH-1 ?

Une étude enzymologique de la protéase du VIH-1 laisse entendre que les polymorphismes de la protéase des sous-types africains pourraient amplifier les effets des mutations de résistance.

La grande majorité des patients infectés par le VIH vivent en Afrique. Si l’on considère les infections par le VIH-1, le sous-type B prédomine aux Etats-Unis et en Europe Occidentale tandis que les sous-types A et C sont responsables de la plupart des infections en Afrique Subsaharienne.

Dans la revue Biochemistry datée du 9 juillet, Adrian Velazquez-Campoy, Sonia Vega et Ernesto Freire de l’Université Johns Hopkins à Baltimore expliquent que ces différences pourraient éventuellement avoir des conséquences importantes sur l’utilisation et l’efficacité des inhibiteurs de la protéase aujourd’hui utilisés. Cependant, ces résultats sont très théoriques et les auteurs ne précisent pas s’ils reflètent une réalité clinique ou des observations réalisées sur le terrain.

Ces scientifiques expliquent que la plupart des infections par le VIH-1 dans le monde sont causées par les sous-types A et C plutôt que par le sous-type B et que les inhibiteurs de protéase (IP) ont été testés contre le sous-type B du VIH-1.

Ernesto Freire et ses confrères estiment que cela pose deux questions essentielles : les IP ont-ils la même efficacité sur les différents sous-types ? Quelles sont les conséquences d’une mutation de résistance aux IP dans un contexte de sous-type A ou C ?

A propos d’éventuelles différences d’efficacité selon le sous-type, ces auteurs se veulent rassurants. Ils ont montré que les protéases sauvages des sous-types A et C étaient plus ‘résistantes’ aux IP sans que cela ne se traduise par une résistance aux médicaments. Ces résultats semblent en accord avec les résultats d’essais cliniques sur des patients africains.

Mais qu’en serait-il dans des conditions où une vraie mutation de résistance aux IP apparaît dans un sous-type A ou C ? La situation pourrait être plus préoccupante, si l’on en croit les travaux de l’équipe de Freire.

Ces chercheurs se sont penchés sur une mutation de résistance qui a été retrouvée dans des isolats cliniques de sous-type B : la double mutation V82F/I84V touche le site actif et confère une résistance croisée aux IP.

Dans leurs expériences, les chercheurs ont introduit cette résistance dans des protéases de sous-type A et C pour la comparer à une protéase résistante de sous-type B.

Quatre IP ont été utilisées (indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir) et une IP de seconde génération, KNI-764. Selon les résultats publiés, la mutation entraînerait une ‘résistance’ plus marquée dans les sous-types A et C comparés au sous-type B. En mesurant un paramètre appelé « vitalité relative » de la protéase en présence de ritonavir, les chercheurs montrent que si cette vitalité est égale à 1 pour le sous-type B sauvage, elle est de 100 pour le sous-type B V82F/I84V et environ de 1.000 pour les sous-types A et C V82F/I84V. On peut toutefois se demander si ces paramètres reflètent le comportement réel du virus dans les conditions classiques de l’infection.

« Les résultats présentés dans cet article démontrent qu’à un niveau biochimique, les effets combinés des polymorphismes naturels existants et des mutations de résistances peuvent avoir d’importantes conséquences sur la viabilité des inhibiteurs actuels de la protéase du VIH-1 », concluent les auteurs. Toutefois, il faut souligner que ces travaux relèvent plus de l’enzymologie pure que de l’étude d’efficacité des IP sur des cellules en culture infectées par différents sous-type de VIH-1 résistants. A prendre avec prudence, donc.

Source : Biochemistry 2002 ;41 :8613-9

SR