Des mitochondries anormales dans la maladie de Huntington

De nouveaux travaux viennent de montrer que la maladie de Huntington est liée à une perturbation des fonctions mitochondriales. La protéine mutée impliquée dans la maladie serait directement responsable de cet effet qui se traduit par une réponse anormale au calcium dans la mitochondrie.

La maladie de Huntington est une maladie neurodégénérative liée à une expansion de polyglutamines à l’extrémité de la protéine huntingtine (Htt). Le nombre d’expansions est directement liée à l’âge d’apparition de la maladie, les cas les plus précoces étant observés pour les expansions les plus longues.

Les mécanismes de la maladie sont mal connus mais l’hypothèse d’un gain de fonction toxique de la Htt mutée est retenue. Des travaux publiés dans Nature Neuroscience montrent que ces « polyglutamines » perturbent la réponse au calcium dans les mitochondries des patients.

Dans cet article signé Panov et al., les auteurs expliquent qu’un dysfonctionnement mitochondrial a été évoqué dans la maladie de Huntington. Ces anomalies seraient relatives à une perturbation du métabolisme calcique dans ces organelles.

Comme la huntingtine est une protéine ubiquitaire dans les tissus humains, Panov et al ont choisi d’étudier des mitochondries de lymphoblastes prélevés sur des malades et des sujets contrôles. Ils ont pu montrer que ces mitochondries avaient un potentiel de membrane anormalement bas et qu’elles se dépolarisaient avec une plus faible concentration en calcium que les mitochondries des sujets sains.

Ces anomalies calciques ont été également observées dans des mitochondries de souris transgéniques qui exprimaient la huntingtine mutante. Il est important de noter que ces problèmes étaient apparents chez des souris âgées de trois à quatre mois, c’est à dire bien avant que n’apparaissent les signes cliniques de la maladie de six à 12 mois.

D’autres expériences ont montré qu’il était possible de reproduire ces anomalies calciques en incubant des mitochondries de sujets sains en présence de huntingtine mutée. Cette observation indique donc que la Htt mutée a un effet direct sur les mitochondries.

On ne sait pas encore quelle est la place de ces anomalies dans le développement de la maladie mais les auteurs estiment qu’elles pourraient jouer un rôle central. « On ne sait pas comment un défaut apparemment généralisé [sur toutes les mitochondries] pourrait causer la pathologie localisée observée dans la maladie de Huntington », concèdent les chercheurs. Selon eux, les Htt mutées pourraient former des canaux ioniques dans les membranes mitochondriales, ce qui déstabiliserait le potentiel de membrane mitochondrial et la réponse au calcium.

Source : Nature Neuroscience adance online publication, Published online :1 July 2002, doi :10.1038/nn884

SR