Etiologie moléculaire de l’ophtalmoplégie externe progressive

L’ophtalmoplégie externe progressive (OEP) est une maladie mitochondriale autosomique dominante caractérisée au niveau moléculaire par des mutations multiples sur l’ADN mitochondrial. Des chercheurs de Caroline du Nord aux Etats Unis montrent précisément que la progression de l’OEP est corrélée à l’accumulation de ces mutations engendrées par un mutant de l’unique ADN polymérase mitochondriale, appelée pol-gamma.

L’OEP a été récemment mise en relation avec la mutation Y955C de la polγ qui semble co-ségréguer à l’état hétérozygote dans les cas héréditaires de la maladie.

Il en résulte des mutations sur les quelques 37 gènes présents sur l’ADN mitochondrial, conduisant à des troubles énergétiques cellulaires dont les premiers symptômes se traduisent souvent par une dégénérescence musculaire de l’œil.

Mikhail Ponamarev et ses collaborateurs du laboratoire de génétique et de biologie structurale au NIEHS, ont travaillé, pour montrer le rôle du défaut enzymatique de la polγ dans l’évolution de la pathologie, sur le mutant de la polγ purifié et ont procédé à des expériences d’enzymologie afin de caractériser les activités catalytiques de ce mutant.

Si le mutant Y955C est apparu avoir conservé son pouvoir catalytique de polymérisation de l’ADN (k_cat), les chercheurs ont observé en revanche une diminution de sa capacité de lier à l’ADN les nucléosides triphosphates ou NTPs (chute d’un facteur 45 de l’accrochage des NTPs).

Mais l’effet prédominant de cette mutation a été l’inactivation de l’exonucléase qui permet la relecture lors de la réplication de l’ADN, conduisant à un taux d’erreur augmenté d’un facteur 10000.

Ce taux d’erreur constaté est consistant avec le taux de mutations qui s’accumulent sur l’ADN mitochondrial des patients atteint d’OEP, d’après l’article des auteurs.

Source : J Biol Chem 3 mai 2002;277(18):15225-8

PI