Le double effet du tamoxifène mieux compris

Le tamoxifène est connu pour son activité anti-estrogène utilisée dans le traitement du cancer du sein. On sait aussi qu'il peut augmenter le risque de développer un cancer de l'endomètre. Des travaux publiés aujourd'hui dans Science apportent de nouvelles informations qui expliquent mieux le double effet du tamoxifène. Une protéine régulatrice présente dans les cellules de l'endomètre modifierait l'action du tamoxifène.

Les récepteurs aux estrogènes (RE) sont des régulateurs de la transcription qui peuvent se fixer directement sur l'ADN ou indirectement via d'autres facteurs de transcription.

Le tamoxifène est quant à lui un modulateur sélectif des récepteurs aux estrogènes (SERM) qui agit en se fixant sur RE pour moduler son activité. Les propriétés anti-estrogéniques du tamoxifène ont été largement démontrées dans le traitement et la prévention du cancer du sein mais son effet est opposé sur l'utérus puisqu'il favorise le développement de cancers de l'endomètre.

Cette différence d'action était jusqu'ici mal expliquée puisqu'on pouvait voir deux partenaires (le tamoxifène et RE) avoir des effets opposés selon le type cellulaire.

Les travaux publiés par Shang et Brown (Harvard Medical School) permettent d'expliquer au moins en partie ces différences de réponse au tamoxifène selon le type cellulaire.

D'après leurs expériences, le tamoxifène lié au RE induit le recrutement de co-répresseurs dans les cellules mammaires. La "capture" de ces co-répresseurs a pour effet une inhibition de la transcription des gènes cibles.

La situation est différente dans les cellules de l'endomètre. Dans ce cas, le tamoxifène stimule le recrutement de co-activateurs, avec pour effet l'activation des gènes cibles (ceux normalement réprimés dans les cellules du sein). Le co-activateur en cause serait le "Steroid receptor coactivator 1 (SRC-1)", selon les chercheurs. En effet, contrairement à ce qui est observé dans les cellules du sein, il est retrouvé en quantité importante dans les cellules de l'endomètre. SRC-1 faciliterait l'activation de gènes impliqués dans le développement tumoral.

La spécificité d'action (estrogénique vs anti-estrogène) du tamoxifène selon le tissu dépend donc de différences dans le recrutement de co-régulateurs variables selon le type cellulaire. Ces données serviront vraisemblablement à définir de nouveaux SERM optimisés pour des indications spécifiques.

Source : Science 2002;295:2465-8

SR