Œdème cérébral : la piste de l’inhibition d’un canal hydrique

Des travaux sur des souris mutantes suggèrent qu’une voie entièrement nouvelle pourrait être utilisée pour réduire l’œdème cérébral, complication majeure des accidents vasculaires cérébraux, traumatismes crâniens, tumeurs cérébrales et de certains troubles métaboliques. L’approche thérapeutique consisterait à inhiber l’action de la protéine aquaporine-4 (AQP4), un canal membranaire laissant passer les molécules d’eau dans les cellules gliales.

Les aquaporines sont de petites protéines membranaires qui participent au contrôle des transports hydriques. Parmi elles, l’AQP4 est exprimée dans le cerveau, en particulier aux interfaces sang-cerveau et cerveau-LCR, ainsi que dans les cellules gliales, dont les astrocytes.

L’équipe de Geoffrey Manley (Université de Californie San Francisco) a mené des expériences sur des souris knock-out pour le gène codant AQP4. Deux modèles expérimentaux ont été utilisés pour provoquer un œdème cérébral : soit l’intoxication hydrique aiguë, suite à l’injection massive d’eau dans la cavité péritonéale et apparition rapide d’une hyponatrémie, soit l’occlusion de l’artère cérébrale moyenne afin de provoquer une lésion cérébrale ischémique.

Dans le modèle d’intoxication hydrique, les souris normales et celles dépourvues de AQP4 ont initialement présenté un déficit neurologique. Quelques minutes plus tard, les souris mutantes étaient léthargiques et présentaient un discret déficit neurologique. En revanche, les souris contrôles ont commencé à souffrir d’incoordination motrice avant d’être paralysées. Au bout d’une heure, seulement 8 % des souris normales étaient encore vivantes, contre 76 % parmi les souris déficientes en AQP4.

Par rapport aux souris normales exprimant AQP4, les animaux knock-out ont présenté un œdème moins important du prolongement péricapillaire des astrocytes et une moindre teneur en eau dans le tissu cérébral.

Des résultats similaires, en termes de mortalité et de déficit neurologique, ont été obtenus dans le modèle d’œdème cérébral causé par l’occlusion de l’artère cérébrale moyenne. Par ailleurs, l’étude histo-morphologique des hémisphères cérébraux a montré que leur élargissement était plus important chez les souris normales (67 %) que chez les souris knock-out pour APQ4 (44 %).

’ensemble de ces données contribue à faire de la protéine APQ4 une cible pharmacologique intéressante pour lutter contre l’œdème cérébral aigu. Selon les auteurs, l’inhibition de ce canal hydrique constituerait une alternative potentielle aux traitements utilisés depuis 70 ans, que sont la décompression chirurgicale et le recours aux agents hyperosmolaires.

Source : Nature Medicine, Février 2000, Vol.6, n°2, 159-63