Nogo : une protéine inhibitrice de la régénération axonale

Trois équipes indépendantes, suisse, britannique et américaine, rapportent dans Nature l’identification chez l’homme d’une protéine inhibitrice de la régénération axonale. Cette protéine, dénommée Nogo, est exprimée par les oligodendrocytes. Cette découverte pourrait ouvrir de nouvelles voies pharmacologiques pour le traitement des patients souffrant de lésions du système nerveux central.

Ces travaux ont été réalisés par l’équipe de Martin Schwab de l’Université de Zurich (Suisse), celle de Frank Walsh du département de recherche en neurosciences de la firme pharmaceutique SmithKline Beecham (Harlow, Essex, Grande-Bretagne), et celle de Stephen Strittmatter du l’Ecole de Médecine de l’Université de Yale (New Haven, Connecticut, Etats-Unis).

Au vu de ces études, il apparaît clairement que la protéine Nogo inhibe la régénération axonale in vitro. Elle n’est exprimée que par les oligodendrocytes du SNC, pas par les cellules de Schawnn. Certains oligodendrocytes, pas tous, expriment Nogo à leur surface, associée à la myéline.

Il existe trois isoformes de la protéine Nogo (Nogo-A, Nogo-B et Nogo-C). Parmi eux, Nogo-A présente la plus forte activité inhibitrice. La protéine Nogo-A est une protéine membranaire qui est rattachée à la famille des protéines ‘Réticulon’ (Rtn). Ces protéines Rtn sont synthétisées par les cellules neuroendocrines et présentent toutes des domaines largement conservés.

La grande majorité des protéines Nogo-A est ancrée dans la membrane du réticulum endoplasmique des oligodendrocytes et semble être co-exprimée avec les autres protéines Réticulon. Ainsi, seule une minorité des protéines Nogo-A synthétisées est exprimée à la surface des oligodendrocytes et suffit à inhiber la régénération axonale.

Avant d’envisager toute application thérapeutique, les auteurs soulignent que le mode d’action de Nogo-A reste à définir. On suppose que les protéines Nogo-A sont libérées dans le milieu extracellulaire lors de la rupture d’un axone ou de la lésion d’un oligodendrocyte dans le SNC. Cependant, les mécanismes précis de l’inhibition ainsi que les partenaires de Nogo-A restent inconnus à ce jour.

De plus, la présence d’une importante fraction de Nogo-A au sein du réticulum endoplasmique des oligodendrocytes semble indiquer que les fonctions physiologiques de cette protéine ne se bornent pas à l’inhibition de la régénération axonale.

Si la découverte de la protéine Nogo constitue une piste incontestablement intéressante pour le développement de nouveaux traitements, il n’en reste pas moins que plusieurs réserves peuvent être émises.

D’une part, l’activité inhibitrice de Nogo-A in vivo n’a pas été démontrée. D’autre part, plusieurs autres inhibiteurs potentiels ont été identifiés (molécules de guidage des axones, glycoprotéines associées à la myéline, protéoglycanes), ce qui suppose la levée coordonnée de toutes les inhibitions de régénération axonale pour un traitement efficace des lésions du SNC. Enfin, il est probable que le blocage de l’inhibition de la régénération devrait être couplé à une stimulation de la régénération axonale.

Source : Nature, 27 janvier 2000, Vol. 403, 383-84, 434-38, 439-444.