Leucémie myéloïde chronique : les résultats impressionnants d’une nouvelle approche thérapeutique ciblée

Des résultats très encourageants ont été obtenus avec un traitement expérimental faisant appel à un inhibiteur sélectif d’une protéine tyrosine kinase chez des patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC). Cette annonce a été faite dimanche lors du 41e congrès annuel de l’American Society of Hematology.

On le sait, la LMC est typiquement caractérisée par la présence du chromosome Philadelphie (Ph) dans lequel les régions 5’ du gène Bcr du chromosome 22 fusionnent avec une large portion du gène Abl situé sur le chromosome 9. Les cellules leucémiques d’environ 95 % des individus souffrant de LMC expriment l’oncoprotéine Bcr/Abl, produit du gène de fusion créé par cette translocation chromosomique [(9:22) (q34;q11)]. Cette oncoprotéine possède une activité constitutive tyrosine kinase qui joue un rôle crucial dans la transformation maligne des cellules souches myéloïdes.

Le composé utilisé, baptisé STI 571, est un inhibiteur sélectif de cette protéine tyrosine kinase. Il a été développé par l’équipe du Dr Brian Druker de l’Oregon Health Sciences University (Portland), en collaboration avec la firme Novartis. Cette équipe avait déjà rapporté dans Nature Medicine en 1996 des données encourageantes obtenues avec ce composé sur l’inhibition in vitro de la prolifération des cellules leucémiques périphériques ou médullaires exprimant la protéine de fusion Bcr-Abl.

Le STI 571 a été évalué à Portand, à l’Université Californie Los Angeles et au M.D Anderson Cancer Center de Houston (Texas), dans le cadre d’un essai de phase I conduit auprès de malades leucémiques en phase chronique. Tous étaient atteints d’une LMC Ph+ réfractaire à l’interféron.

Au total, 54 patients ont reçu un traitement de 4 semaines évaluant 10 doses différentes, s’échelonnant de 25 mg à 500 mg de STI 571. Ce produit a été administré une fois par jour par voie orale.

Tous les patients traités avec des doses de 140 mg et plus ont eu une réponse hématologique, définie par une diminution de 50% de la leucocytose pendant au moins deux semaines.

Des réponses hématologiques complètes, définies par des taux normaux de leucocytes et de plaquettes, ont été observées chez 31 des 31 patients traités pendant au moins 4 semaines à des doses de STI 571 de 300 mg et plus. Ces réponses complètes se sont maintenues chez tous ces patients jusqu’à 8 mois.

Sur ces 31 malades, le taux des leucocytes est revenu à la normale au cours du premier mois du traitement chez 30 d’entre eux. Chez un patient, la leucocytose a chuté de 190.000 à 10.000 en l’espace d’un mois. De plus, une disparition du clone à chromosome Philadelphie a été observée chez trois patients.

Peu d’effets secondaires ont été notés. Environ un tiers des patients traités ont eu des gastralgies d’intensité modérée lorsque le STI 571 était pris en dehors des repas. Des crampes musculaires et des œdèmes péri-orbitaires ont été rapportés. Aucune toxicité dose-limitante n’a été rencontrée.

Un second essai devait débuter le mois prochain auprès d’environ 200 patients avec LMC, auxquels s’ajouteront 600 autres plus tard dans l’année.

Les investigateurs envisagent également d’évaluer le STI 571 dans la leucémie aiguë lymphoblastique. En effet, les cellules leucémiques de 30 % à 50 % des patients adultes atteints de leucémie aiguë lymphoblastique expriment une oncoprotéine Bcr/Abl.