Maladie de von Willebrand : VEYVONDI obtient son AMM

Premier facteur von Willebrand pur recombinant du marché à avoir obtenu une AMM, Veyvondi (vonicog alfa) a été développé par Shire, faisant maintenant partie de Takeda, et apporte une réelle alternative dans la prise en charge des patients atteints de la maladie de von Willebrand. Tout en élargissant l’offre thérapeutique, il s’est montré efficace pour traiter, à la demande, les épisodes hémorragiques, mais aussi pour prévenir les saignements liés aux interventions chirurgicales, qu’elles soient mineures ou majeures.Plus de 2000 patients atteints de la MvW sont concernés par ce type de traitement en France.

Maladie de von Willebrand : une prise en charge complexe

La maladie de von Willebrand (MvW) est une maladie hémorragique héréditaire fréquente, dont la prévalence est estimée à 1-5/10 000. Elle désigne toute pathologie hémorragique génétique due à un défaut de la quantité, de la structure ou de la fonction du facteur von Willebrand (FvW). Ce facteur a deux fonctions principales : il intervient dans l’hémostase primaire en permettant l’adhésion plaquettaire ; il assure le transport et la protection du facteur VIII de la coagulation (FVIII). Il intervient donc de manière indirecte dans la coagulation sanguine.

La MvW se distingue d’autre part par des niveaux de FVIII endogènes variables. Des taux faibles sont ainsi parfois observés, en rapport au déficit en FvW.
Par ailleurs, il s’agit d’une maladie très hétérogène dans son expression clinique, phénotypique et génotypique. On en distingue 3 types principaux, selon le déficit : quantitatif, partiel (type 1) ou complet (type 3), et qualitatif (type 2), regroupant plusieurs sous-types (2 A, 2 B, 2 M, 2 N).

Les types 1 et 2 sont caractérisés par des hémorragies spontanées ou provoquées par un traumatisme (de la peau, des muqueuses). Le risque hémorragique existe, même en cas de forme modérée, après un acte chirurgical ou un traumatisme mineur. Le type 3 ajoute à ces situations le risque de survenue d’hémorragies internes situées dans les muscles, les articulations, les viscères ou le cerveau. La fréquence des saignements ou leur sévérité n’est pas obligatoirement corrélée au type de MvW.

« Des questions d’ordre physiopathologique se posent à propos de la maladie de von Willebrand, notamment concernant les hémorragies muqueuses et leur association à des anomalies vasculaires. On trouve ainsi dans cette maladie des malformations vasculaires dont la survenue semble être due au facteur von Willebrand. Ce lien avec le FvW complique beaucoup la prise en charge des patients. En effet, le traitement est-il celui d’un simple trouble de l’hémostase, ou bien celui d’une maladie plus générale qui favorise le saignement ? La question se pose. Dans tous les cas, seuls les traitements à base de multimères de haut poids moléculaire pourraient permettre d’éviter le saignement de ces anomalies vasculaires. » Professeur Sophie Susen, Coordinateur et clinicien de centre expert, Centre de Biologie Pathologie Génétique, CHU de Lille.

Le traitement dépend du type de la maladie et des situations rencontrées. Pour la plupart des malades de type 1, le traitement utilisé est la desmopressine, que ce soit pour traiter les épisodes de saignement ou pour les prévenir lors de situations à risque. Pour les patients non répondeurs (la plupart des MvW de type 2 et tous les patients atteints du type 3), et en cas d’hémorragie majeure ou de chirurgie importante pour tous les patients, un traitement de substitution est mis en œuvre, qui consiste à injecter les facteurs défectueux (concentrés de FvW, associés ou non au FVIII).

« Chaque sous-type de la maladie de von Willebrand est parfois associé à un très faible nombre de patients, ce qui rend particulièrement complexe la prise en charge. Et celle-ci se complique encore par le fait que l’on prend en charge des patients à différents stades de leur vie, avec une grossesse, une maladie, des facteurs de risque, etc., et qu’il faut s’adapter à chaque situation. Trois types de produits sont à notre disposition en termes de contenus en facteur VIII pour organiser la prise en charge : ceux qui contiennent de façon égale du FvW et du FVIII, ceux dont le ratio est de 2,5-3, et des FvW purs, plasmatiques et maintenant recombinants. Il faut savoir que le FVIII est un facteur de risque de thrombose chez les patients exposés de manière continue à des taux élevés. » Professeur Sophie Susen.

Veyvondi : premier facteur de von Willebrand pur et recombinant

Développé par Shire, faisant maintenant partie de Takeda, Veyvondi (vonicog alfa) est le premier FvW pur recombinant du marché indiqué dans la MvW. Il a reçu une AMM[1] dans le traitement des hémorragies et des saignements d’origine chirurgicale (à la demande) et dans la prévention des saignements d’origine chirurgicale chez les adultes atteints de la MvW, lorsque le traitement par la desmopressine seule est inefficace ou n’est pas indiqué. VEYVONDI ne doit pas être utilisé dans le traitement de l’hémophilie A. Il vient ainsi compléter l’éventail des traitements de 2ème intention dans ces indications. Plus de 2000 patients atteints de la MvW sont concernés par ce type de traitement en France.

Veyvondi a une action identique à celle du FvW endogène, en corrigeant les troubles de l’hémostase à deux niveaux : hémostase primaire (il rétablit l’adhésion des plaquettes au sous-endothélium vasculaire) ; normalisation du taux de FVIII[2] (il se fixe au FVIII et évite sa dégradation rapide), quel que soit le type de MvW.
Il présente des avantages qu’aucun traitement n’apportait auparavant :
1. il n’est associé à aucun ajout de protéines exogènes d’origine humaine ou animale, réduisant tout risque de transmission d’agents pathogènes ;
2. il contient des multimères ultralarges, non protéolysés par l’ADAMTS13 (une protéase spécifique du clivage du FvW, qui régule la taille des multimères) durant le processus de fabrication ;
3. il ne contient que du FvW, sans association au FVIII. Avec cette forme pure de FvW, le patient reçoit uniquement le facteur dont il a besoin. En fonction de la situation clinique et biologique, chaque patient ne nécessite, en effet, pas toujours d’injection concomitante de FVIII, ou seulement à la phase initiale de traitement (Veyvondi permettant de normaliser le taux de FVIII). Si nécessaire, il peut être associé à un produit contenant du FVIII pur et recombinant.

« L’arrivée d’un produit pur, recombinant, contenant des formes de haut poids moléculaire, représente un réel potentiel d’avancée thérapeutique. Tout d’abord, on ne traite bien que si l’on remplace le facteur manquant. Le fait d’avoir un produit pur permet de contrôler tout risque d’accumulation et d’avoir la maîtrise sur le taux de FvW et sur le FVIII, normalement sécrété par le patient. Il s’agit d’un atout important. Un autre avantage est lié à la forme recombinante qui, par rapport à un dérivé plasmatique, est moins exposée à des ruptures d’approvisionnement, au risque dû au prélèvement à partir d’un donneur ou encore à un changement de composition. L’existence de formes ultralarges - assez rapidement clivées par l’ADAMTS13 - apporte en outre une dimension qualitative nouvelle et une source potentielle d’efficacité supplémentaire. » Professeur Sophie Susen.

L’efficacité hémostatique, la sécurité et la pharmacocinétique de Veyvondi ont été évaluées à travers deux études cliniques réalisées chez des adultes atteints de MvW : l’une menée chez des patients présentant une maladie sévère de type 1, 2 ou 3 et traités pour des épisodes hémorragiques[3], l’autre conduite chez des patients devant subir des procédures chirurgicales majeures, mineures ou des chirurgies orales[4].
Ces études ont notamment démontré :
• d’une part, la capacité de Veyvondi à traiter efficacement à la demande les patients présentant des épisodes de saignement (sans signalement de thrombose ni de développement d’inhibiteur),
• d’autre part son efficacité et sa sécurité lorsqu’il est administré à des patients devant subir une chirurgie mineure ou majeure, pour prévenir les épisodes de saignement.

Veyvondi se présente sous forme de flacon poudre, solvant et dispositif de reconstitution. Il est disponible dans deux dosages : 650 UI et 1300 UI. Posologie et fréquence d’administration sont laissées à l’appréciation du médecin, selon le profil du patient (poids, type et sévérité des épisodes de saignements et de l’intervention chirurgicale).

La recommandation est de maintenir un taux de FVIII : C > 40%.

« La prise en charge des patients atteints de la maladie de Willebrand est loin d’être optimale. L’éventail de produits disponibles est limité avec notamment des produits dérivés du sang qui, pour la plupart, contiennent à la fois du facteur Willebrand et du facteur VIII dans des proportions qui peuvent varier d’un lot à l’autre et le surdosage en FVIII peut potentiellement entrainer un risque de thrombose. Avec l’arrivée de Veyvondi, les patients pourront bénéficier du premier facteur Willebrand recombinant d’origine humaine pur avec administration de FVIII de manière séparée, seulement si cela est nécessaire. D’après les études cliniques réalisées dans le traitement à la demande, l’injection de Veyvondi a permis de contrôler efficacement les épisodes de saignement chez 95% des patients. Deux études cliniques sont actuellement en cours pour évaluer son intérêt dans la prophylaxie des saignements à long terme et chez les enfants. » Dr Jean Delonca, Directeur Médical chez Shire/Takeda