TNEp : Pfizer publie une étude de phase 4 sur Sutent

Une étude de phase IV nouvellement publiée dans la revue Neuro-endocrinology[i] apporte des données complémentaires sur Sutent dans le traitement des tumeurs neuro-endocrines pancréatiques (TNEp) bien différenciées.

Lancé en France en 2011, Sutent a obtenu cette indication grâce à des données de phase III ayant démontré son efficacité dans les tumeurs neuro-endocrines pancréatiques. Pfizer a conduit une étude de phase IV post AMM qui confirme les résultats de l’étude de phase III et vient documenter la place de Sutent dès la 1ère ligne chez les patients naïfs de traitement dans les TNE pancréatiques non résécables ou métastatiques, bien différenciées, avec progression de la maladie, chez l'adulte.

Sutent : un développement clinique du cancer du rein avancé (MRCC) au TNEp

Sutent^® (sunitinib) est un inhibiteur oral de plusieurs récepteurs à tyrosine kinase, qui agit en bloquant de multiples cibles moléculaires impliquées dans la croissance, la prolifération et la progression du cancer[ii]. Sutent a bénéficié d’un important développement clinique. Il est indiqué depuis 2006 dans le traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) malignes non résécables et/ou métastatiques chez l’adulte, après échec d’un traitement par imatinib dû à une résistance ou à une intolérance. Il a obtenu en France en 2006 une AMM dans la prise en charge des cancers du rein avancés / métastatiques (MRCC) chez l’adulte en 2^ème ligne puis en 2007 en première intention.

Il a obtenu en 2011 une extension dans son indication pour le traitement des tumeurs neuroendocrines du pancréas (TNEp) non résécables ou métastatiques, bien différenciées, avec progression de la maladie chez l’adulte[iii].

Les tumeurs neuro-endocrines : des cancers rares et complexes

Il existe actuellement peu de données disponibles concernant l’incidence et les facteurs pronostiques des tumeurs neuroendocrines (TNE) digestives malignes en France. Les TNE sont rares et représentent environ 1 % des cancers digestifs. En France, l’incidence des TNE digestives malignes est estimée dans le registre bourguignon à 1,1/100 000 chez l’homme et 0,9/100 000 chez la femme. L’incidence augmente au cours du temps et dépasse probablement les 1 000 nouveaux cas par an en France[iv].

Une AMM basée sur une étude de phase III significative³

L’étude de phase III avait montré des résultats d’efficacité significativement supérieurs au groupe placebo. Cette étude multinationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo chez les patients ayant une tumeur neuro-endocrine pancréatique bien différenciée, avait inclus 171 patients (avec un ratio de 1 :1) traités par sunitinib à la dose de 37.5 mg par jour en continu versus le placebo. Le critère principal était la survie sans progression et les critères secondaires incluaient le taux de réponse objective, la survie globale et la sécurité d’emploi.

L’étude a été interrompue précocement par un comité indépendant suite à l’observation d’un nombre important d’effets secondaires graves et de décès dans le groupe placebo ainsi qu’une différence en survie sans progression favorable au sunitinib. La médiane de survie sans progression était de 11.4 mois dans le groupe sunitinib versus 5.5 mois dans le groupe placebo (hazard ratio de progression ou de décès de 0.42; 95% d’intervalle de confiance [CI], 0.26 à 0.66; P<0>

Le taux de réponse objective était de 9,3 % dans le groupe sunitinib versus 0 % dans le groupe placebo. A la lecture de l’arrêt des données, 9 décès ont été signalés dans le groupe sunitinib (10 %) versus 21 décès dans le groupe placebo (25 %) (hazard ratio de décès, 0,41; 95 % IC, 0,19 à 0,89; P = 0,02). Les événements indésirables les plus fréquents dans le groupe sunitinib étaient la diarrhée, les nausées, les vomissements, asthénie et fatigue.

L’administration quotidienne du sunitinib à une dose de 37.5 mg a amélioré la survie sans progression (critère principal), la survie globale et le taux de réponse objectif comparativement au groupe placebo chez les patients ayant une tumeur neuro-endocrine pancréatique bien différenciée. Les autorités ont donc accordé l’AMM sur la base de cette étude de phase III en demandant une étude complémentaire post autorisation.

Une étude de phase IV nouvellement publiée confirme les résultats observés¹

Pfizer a donc poursuivi son programme clinique au travers d’une étude prospective de phase IV évaluant le sunitinib chez des patients atteints d’une TNE pancréatique bien différenciée en progression afin de confirmer les données (Survie Sans Progression) de la phase III.

La population incluse se composait de 106 patients, traités en continu avec 37,5 mg de sunitinib une fois par jour et se répartissant en deux cohortes : 61 patients naïfs de traitement et 45 patients traités antérieurement. Les analogues de la somatostatine (ASS) étaient autorisés pour le contrôle des symptômes et n'étaient pas considérés comme un traitement anti tumoral préalable.

Les données d’efficacité (survie sans progression, critère principal, et réponse objective) en lecture locale par les investigateurs ont été confirmées en lecture centralisée par un comité indépendant.

SSP = survie sans progression ; RO = réponse objective ;

Les données de survie globale n’étaient pas matures au moment de cette analyse et de la publication.

La plupart des événements indésirables considérés comme liés au traitement étaient de grades 1 et 2. Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents étaient la neutropénie (53,8 %), la diarrhée (46,2 %) et la leucopénie (43,4 %).

Cette étude confirme que le sunitinib est une option de traitement présentant un rapport bénéfice / risque favorable chez les patients atteints de TNE pancréatiques avancées / métastatiques, bien différenciées et non résécables, comme cela avait été démontré dans l’étude pivot de phase III.

Les évaluations radiologiques dite centralisées réalisées par un comité indépendant corroborent les évaluations locales faites par les investigateurs. Les résultats suggèrent que l’efficacité du sunitinib n'est pas modifiée par l’utilisation antérieure de traitements antitumoraux systémiques ni par l'utilisation antérieure ou concomitante d’analogue de la somatostatine. Au cours de cette étude, les données sur la toxicité et la sécurité d’emploi du sunitinib reflètent le profil de tolérance connu du sunitinib.

Cette nouvelle étude vient confirmer l’engagement de Pfizer en oncologie, comme le souligne Sandrine Bénaroche, Directrice de la Division Pfizer Oncologie France : « Avec 9 médicaments approuvés en France dans 11 types de cancer (cancers du sein, du rein, du poumon, digestifs et cutané rares et en hématologie) et 3 médicaments en phase d’enregistrement, Pfizer poursuit son engagement dans la recherche et atteste sa volonté d’innover pour répondre aux besoins médicaux dans la prise en charge des cancers et notamment dans des tumeurs rares ».

[i] Efficacy and Safety of Sunitinib in Patients With Well-Differentiated Pancreatic Neuroendocrine Tumours 

Neuroendocrine Tumours. Neuroendocrinology. DOI: 10.1159/000491999.

[ii] Ravaud A. et al. Adjuvant Sunitinib in High-Risk Renal-Cell Carcinoma after Nephrectomy. N Engl J Med. 2016;375:2246-54.

[iii] E.Raymond, February 10, 2011N Engl J Med 2011; 364:501-513)

[iv] Walter T. et al. Epidemiologie des tumeurs neuroendocrines digestives : la situation en France. HepatoGastro 2013 ; 20 : 160-166.)