Les cellules qui propagent le prion infectieux sont identifiées

Une équipe de chercheurs britanniques annonce que les cellules folliculaires dendritiques de la rate sont celles qui assurent la réplication de la protéine prion pathologique.

Ces résultats sont publiés dans la dernière livraison de Nature Medicine. Ils ont été obtenus par des chercheurs de l’Institute for Animal Health d’Edimbourg et de l’Ecole vétérinaire de l’Université de Glasgow qui ont mené des expériences chez des souris souffrant d’un déficit immunitaire combiné sévère (SCID) infectées avec l’agent de la tremblante du mouton ou scrapie.

On sait que la théorie du prion émise par l’Américain Stanley Prusiner consiste en la conversion de la protéine cellulaire normale prion (PrPc) en une forme infectieuse PrPSc (Sc pour scrapie). C’est la réplication de la PrPSc, agent infectieux non conventionnel, qui conduirait aux troubles neurologiques associés aux encéphalopathies spongiformes transmissibles.

K.L Brown et ses collaborateurs indiquent que les cellules folliculaires dendritiques (FDC) qui résident dans la rate et dont la maturation dépend de signaux provenant des lymphocytes B sont nécessaires et suffisantes pour assurer la réplication du prion pathologique dans des souris infectés par l’agent de la scrapie adaptéà cette espèce animale.

Les chercheurs écossais rapportent que les cellules dendritiques folliculaires, dont le rôle physiologique de servir de cellules présentatrices d’antigène, produisent elles-mêmes la protéine PrPc normale et que la réplication de la protéine PrPSc infectieuse a lieu dans ces cellules dendritiques folliculaires de la rate.

Pour parvenir à ce résultat, les chercheurs ont utilisé des souris SCID présentant un profond déficit en lymphocytes T et B du fait du blocage de la différenciation lymphocytaire. Ils ont croisé ces souris immunodéprimées avec d'une part des souris saines exprimant la protéine PrP normale, d'autre part avec des souris génétiquement modifiées n’exprimant plus la protéine PrP (souris knockout pour le gène PrP).

Les animaux chimériques ainsi obtenus étaient ainsi soit des souris SCID exprimant la protéine PrP, soit des souris SCID n’exprimant pas la PrP. Ces rongeurs ont eu, après irradiation, une greffe de moelle osseuse provenant soit de souris normales produisant la protéine PrP, soit de souris knockout complètement déficientes en PrP.

Ce modèle animal, dans lequel les lymphocytes proviennent toujours du donneur de moelle osseuse, a permis d’obtenir trois types de souris chimériques.

La première catégorie comporte des rongeurs dont les cellules dendritiques folliculaires fabriquent la protéine normale PrP et dont cellules lymphoïdes et myéloïdes issues de la greffe de moelle synthétisent également la protéine normale PrP. infectées par l’agent de la scrapie, ces souris succombent à l’infection (par voie péritonéale ou intracérébrale) par l’agent de la scrapie.

La deuxième catégorie de rongeurs est composée de souris dont les cellules lymphoïdes et myéloïdes synthétisent la protéine PrP, les cellules dendritiques folliculaires de la rate ne la fabriquant pas. Ces rongeurs résistent à l’infection expérimentale par l’agent de la scrapie, ce qui montre que l’expression de la protéine prion normale (PrP) par les cellules dendritiques folliculaires est une condition nécessaire.

Enfin, la troisième catégorie de souris chimériques consiste en des rongeurs dont seules les cellules dendritiques folliculaires de la rate fabriquent la PrP, les cellules lymphoïdes et myéloïdes ne la synthétisant pas. Ces rongeurs meurent après infection par l’agent de la scrapie, ce qui indique que l’expression de la protéine prion normale (PrP) par les cellules dendritiques folliculaires est une condition suffisante.

Ces élégantes expériences ne constituent pas cependant une preuve définitive que les cellules dendritiques folliculaires jouent un rôle aussi crucial chez l’homme.

En effet, contrairement à la souris dont seulement une petite fraction des lymphocytes expriment des taux détectables de PrP, les lymphocytes humains périphériques T et B la synthétisent à un taux élevé. Par ailleurs, des expériences in vitro sont nécessaires pour déterminer formellement si les cellules dendritiques folliculaires humaines peuvent assurer, à elles seules, la réplication de la protéine prion pathologique.

Les cellules dendritiques accusées de tous les maux

Déà considérées comme servant de réservoirs latents dans l’infection à VIH, les cellules dendritiques folliculaires sont donc maintenant suspectées de jouer un rôle important dans la réplication du prion pathologique considéré comme responsable des encéphalopathies spongiformes transmissibles : de l’ESB (maladie de la vache folle) à la nouvelle forme de la maladie de Creutzfeldt-Jakob.

Des questions restent cependant sans réponse. Ainsi, par quels mécanismes les cellules folliculaires dendritiques infectées transmettent-elles le prion pathologique (PrPSc) au système nerveux central ? Est-ce ou non, comme certaines études semblent l’indiquer, via des filets nerveux plutôt que par voie sanguine ? Comment, après injection intracérébrale de prion infectieux, ce dernier parvient à la rate depuis le cerveau ? Comment le prion pathologique arrivé dans la rate chemine-t-il entre les cellules épithéliales spléniques pour arriver aux cellules dendritiques folliculaires ?

Quoiqu’il en soit, entre le moment où le prion pénètre dans l'organisme et celui où il infecte le système nerveux central, les cellules dendritiques folliculaires représentent une cible thérapeutique potentielle.

Source : Nature Medicine, Vol.5, N°11, novembre 1999, 1308-12 et 1235-37.