Le mécanisme de résistance à l'insuline chez les patients sous inhibiteur de la protéase du VIH identifié

Les inhibiteurs de la protéase du VIH tels que l'indinavir, le ritonavir et l'amprenavir sont capables d'inhiber la protéine Glut4, un transporteur du glucose qui permet, sous la stimulation de l'insuline, son stockage dans le muscle et le tissus adipeux. Cet effet pourrait être responsable d'une complication iatrogène majeure observée chez les patients sous antiprotéase.

Les inhibiteurs de la protéase du VIH ont été associés à des troubles métaboliques sérieux : lipodystrophie, hyperlipidémie, résistance à l'insuline et diabète de type 2. L'étiologie de ce syndrome restait jusqu'à présent indéterminée.

Le Dr M. Mueckler et deux collaborateurs de la Washington University School of Medicine présentent sur le site web du Journal of Biological Chemistry des résultats essentiels qui ne seront publiés qu'en juillet ou août. En effet, ces chercheurs viennent d'identifier le mécanisme par lequel les inhibiteurs de protéases induisent une résistance à l'insuline.

Les scientifiques se sont intéressés au transporteur de glucose Glut4. Classiquement, la fixation de l'insuline sur son récepteur déclenche une cascade de signalisation complexe dont la réponse finale est l'exocytose rapide de vésicules contenant le transporteur Glut4. Ces vésicules fusionnent avec la membrane plasmique et exposent ainsi le transporteur au glucose circulant pour permettre sa capture dans les cellules.

Les auteurs ont montré que les antiprotéases inhibaient l'activité de la protéine Glut4 en bloquant directement le transport du glucose à l'intérieur des cellules. Cependant, ces molécules ne semblent avoir aucun effet sur les processus situés en amont (interaction insuline-récepteur, exocytose des vésicules). Ce résultat a été démontré en insérant le gène de Glut4 dans des oocytes de Xénope (crapaud), qui dirigent automatiquement les protéines Glut4 à leur surface.

A des doses d'indinavir, amprenavir et ritonavir de 100 µM l'activité de Glut4 était respectivement inhibée de 45 %, 54 % et 42 %.

Les propriétés de ces antiprotéases ont été également évaluées sur des adipocytes. Pour une concentration en indinavir comparable à celle retrouvée in vivo chez des patients (10 µM), l'inhibition de Glut4 était de 26 %.

"…l'effet inhibiteur sur Glut4 de ces inhibiteurs de la protéase rétrovirale semble être la cause directe de la résistance à l'insuline observée chez les patients bénéficiant de ces molécules", soulignent les chercheurs".

Ils estiment que cette résistance à l'insuline pourrait apparaître dès l'initiation du traitement et elle serait maximum lorsque la concentration en inhibiteur de protéase in vivo serait la plus élevée. "Ainsi, selon la posologie et les caractéristiques des inhibiteurs utilisés, une simple mesure du glucose sérique à jeun et de la concentration en insuline pourrait sous-estimer l'ampleur de la résistance à l'insuline".

Source : site du Journal of Biological Chemistry. Papers in press. The mecanism of insuline resistance caused by HIV protease inhibitor therapy; Haruhiko Murata, Paul W. Hruz, and Mike Mueckler.