La thérapie génique pourrait aider au traitement des maladies hépatiques

Dans le dernier numéro de Science, deux équipes rapportent avoir réussi à restaurer des fonctions hépatiques grâce à deux techniques différentes de thérapie génique.

Le maintien et la restauration temporaire des fonctions hépatiques constituent un enjeu majeur pour le traitement de patients en attente de transplantation hépatique. Ainsi, ralentir la pathologie cirrhotique ou stimuler la multiplication des hépatocytes d'un foie endommagé repousserait le délai de la transplantation.

Dans une première étude, R. DePinho (Dana Farber Cancer Institute, Boston, USA) et ses collaborateurs se sont intéressés à un modèle de cirrhose chez la souris.

La cirrhose est caractérisée par la destruction des hépatocytes et l'arrêt de leur multiplication. Une des hypothèses proposées pour expliquer cet arrêt de la multiplication cellulaire est le raccourcissement des télomères. Comme on le sait, les télomères constituent les extrémités des chromosomes. A chaque division, la réplication de l'ADN conduit irrémédiablement à endommager ces structures. Une enzyme, la télomérase, répare ces extrémités chromosomiques au cours de la mitose et maintient l'intégrité structurale et fonctionnelle des chromosomes. Si les télomères ne sont pas réparés, leur raccourcissement progressif pourrait empêcher la division cellulaire.

L'équipe de DePinho a montré que des souris dépourvues d'activité télomérase (knock-out pour le gène mTR) ayant subi une ablation partielle du foie étaient incapables de régénérer des hépatocytes. De plus, cette modification a conduit à une accélération de la cirrhose.

Cependant, les auteurs indiquent que l'introduction du gène mTR dans les hépatocytes par un vecteur adénoviral permet de restaurer l'activité télomérase et la fonction des télomères. Cette activité retrouvée est associée à un rétablissement des fonctions hépatiques et à un arrêt de l'évolution de la maladie.

Les chercheurs précisent toutefois que cette "thérapie par la télomérase" pourrait avoir l'effet contraire et augmenter les risques de cancers en stimulant la croissance cellulaire.

Dans le même numéro de Science, N. Kobayashi (Okayama Medical School, Japon) et d'autres chercheurs rapportent avoir réussi à induire, chez le rat, un rétablissement des fonctions hépatiques après transplantation d'hépatocytes génétiquement modifiés.

Pour ce faire, des hépatocytes humains ont été transfectés par un oncogène permettant ainsi une division cellulaire toutes les 48 heures. L'immortalisation est réversible grâce à un système inductible qui permet l'excision de l'oncogène.

Ces hépatocytes ont été transplantés dans un foie de rat ayant subi une ablation de 90 %. Cette transplantation permet de régénérer suffisamment de cellules pour assurer des fonctions métaboliques compatibles avec la vie. De plus, le risque de tumorisation rencontré lors de l'utilisation de cellules immortalisées est ici réduit. En effet, leur système d'immortalisation est dans ce cas réversible.

Cette technique pourrait, à terme, rallonger le délai avant une transplantation hépatique.

Source : Science, février 2000, Vol. 287, 1185-87, 1253-58, 1258-62