Une protéine impliquée dans la leucémie capable d’auto inhibition

Une recherche allemande a réussi à mettre en évidence in vitro la façon dont le proto-oncogène c-Abl, une tyrosine kinase impliquée dans certaines formes mortelles de leucémie, se dérégulait pour acquérir ses propriétés tumorales. La protéine serait capable de s’auto inhiber in vivo via sa partie N-terminale, celle-ci protégeant la cellule de l’activité catalytique de c-Abl responsable du processus de tumorisation.

Les chercheurs de l’European Molecular Biology Laboratory à Heidelberg en Allemagne, au lieu de chercher des molécules pouvant inhiber l’activité de c-Abl, ont pris le problème d’une manière inversée en ce sens qu’ils ont cherché à comprendre d’abord le mécanisme de la protéine avant de penser à stopper son activité anormale.

Les chercheurs ont, in vitro, créer des versions de c-Abl tronquées, et observé dans un tube à essai les capacités de ces différents variants à transmettre ou non la capacité oncogène de la protéine.

Les auteurs se sont aperçus que c’était lorsque l’extrémité N-terminale de la protéine manquait que la structure de la protéine devenait anormale, comme si on avait ‘libéré un ressort’.

«La protéine c-Abl a besoin d’être réprimée et ce pouvoir d’inhibition est intrinsèque au proto-oncogène», a commenté Giulio Supert-Furga, auteur principal.

Selon les auteurs, c’est ce ‘couvercle’ interne à la molécule qui lui permet de rester à l’état de proto-oncogène.

Les auteurs expérimentent maintenant dans une étude clinique un médicament capable de bloquer la transition de l’état normal à l’état activé oncogène de c-Abl, mais rencontrent des phénomènes de résistance, probablement car c-Abl est toujours capable de s’auto-activer.

Les chercheurs pensent que des facteurs externes jouent également un rôle dans l’activation de c-Abl mais pensent que cette découverte sera le départ vers l’obtention nouveaux médicaments contre la leucémie.

Source : Cell 2002;108:247-59.