Choc septique : les promesses des anti-MIF

La neutralisation de la cytokine MIF (macrophage migration inhibitory factor) par des anticorps permet d’augmenter la survie de souris atteintes de sepsis sévère, révèlent des chercheurs allemands et suisses dans une étude parue dans Nature Medicine. L’administration d’anticorps anti-MIF pourrait constituer une nouvelle approche thérapeutique dans le choc septique.

Connu depuis bientôt 40 ans, le MIF a été identifié au cours des cinq dernières années comme une cytokine clé de la réponse inflammatoire. Synthétisé essentiellement par les monocytes et les macrophages, le MIF est impliqué dans la réponse de l’hôte vis-à-vis de toxines provenant de bactéries à Gram négatif et à Gram positif.

L’étude dirigée par Thierry Calandra (Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne, Suisse) a consisté à évaluer le rôle joué par MIF dans deux modèles murins de choc septique induit par une péritonite bactérienne, suite à l’injection intrapéritonéale d’Escherichia coli ou après ligature et perforation du caecum. Cette dernière technique mime chez le rongeur la péritonite polybactérienne observée chez nombre de patients chirurgicaux.

Les chercheurs ont enregistré des concentrations élevées et rapidement croissantes de MIF dans l’exudat péritonéal et dans le sang des souris atteintes de péritonite à E.Coli ou polymicrobienne.

Les chercheurs ont, dans un premier temps, étudié l’effet d’anticorps monoclonaux neutralisants anti-MIF sur des souris knock-out pour le gène codant le TNF-alpha, ce modèle animal permettant d’évaluer la contribution spécifique du MIF dans la pathogénèse du sepsis sans interférence de la cytokine inflammatoire.

L’injection intrapéritonéale d’anticorps neutralisants anti-MIF à des souris déficientes en TNF et dont le caecum avait été ligaturé puis perforé a augmenté le taux de survie de 0 % à 62 %. Chez des souris normales, la survie est passée de 31 % à 81 %. Les anti-MIF font donc mieux en termes de survie chez l’animal que les anti-TNF qui, comme le montrent les études publiées en 1991-92, ne réussissaient pas à protéger des souris d’une péritonite expérimentale à E.Coli ou par ligature-perforation.

Les anti-MIF font donc mieux en termes de survie chez l’animal que les anti-TNF qui, comme le montrent les études publiées en 1991-92, ne réussissaient pas à protéger des souris d’une péritonite expérimentale à E.Coli ou par ligature-perforation.

Un bénéfice significatif sur la survie a même été observé lorsque les anticorps étaient administrés 8 heures après la perforation caecale. C’est la première fois que l’on montre un effet curatif substantiel par un traitement anti-cytokine dans un modèle d’infection tissulaire.

Dans le modèle de péritonite par injection de E.coli, les IgG anti-MIF ont permis de doubler le taux de survie (de 33 % à 70 %) des animaux traités.

Les chercheurs soulignent que les souris traitées par anti-MIF avaient, par rapport aux animaux contrôles, de moindres concentrations plasmatiques de TNF-alpha et une charge bactérienne inférieure dans le sang.

Il apparaît ainsi que le bénéfice sur la survie conféré par l’administration d’anticorps anti-Mif est associé à une réduction de la bactériémie et de l’ampleur de la réponse inflammatoire de l’hôte infecté.

Les chercheurs ont tenu à vérifier, à l’inverse, que l’administration de MIF recombinant en bolus s’accompagne d’une augmentation de la mortalité des animaux. Surtout, ils indiquent avoir enregistré de fortes concentrations sériques de MIF chez des patients souffrant de sepsis sévère (3 ng/ml chez des sujets contrôles, 12,2 ng/ml chez les patients avec sepsis sévère, 17,8 ng/ml en cas de choc septique). Ils précisent que l’augmentation des taux plasmatiques de MIF était corrélée avec la sévérité du sepsis dans le petit nombre de patients étudiés.

Au total, le MIF s’impose donc un médiateur majeur du sepsis sévère et du choc septique. Les auteurs font remarquer que sa production augmente progressivement au cours de l’infection, ce qui peut expliquer qu’un traitement par IgG anti-MIF se révèle encore efficace jusqu’à 8 heures après l’infection.

Source : Nature Medecine, Février 2000,Vol.6, N°2, 140-41, 164-70.