Fausse couche : découverte d’une protéine essentielle chez la souris

Une équipe américaine a découvert qu’une protéine régulatrice du système du complément, Crry (‘complement receptor-related gene Y’), joue un rôle crucial dans la tolérance du fœtus chez la souris gestante. En son absence, le placenta est l’objet d’une attaque par le système immunitaire qui aboutit à la perte très précoce de l’embryon. Les chercheurs estiment qu’une protéine similaire pourrait être impliquée chez la femme dans certains avortements spontanés.

La protéine Crry, uniquement présente chez la souris, module l’activation du complément. Plus précisément, elle régule le dépôt les composants activés du complément C3a et C4a sur les cellules afin que le système immunitaire les détruise. Chez l’homme, on connaît deux protéines régulatrices des protéines du complément : DAF (decay-accelerating factor) qui inactive les enzymes C3 convertase qui activent C3, et MCP (membrane cofactor protein) qui agit comme cofacteur dans la dégradation de C3a et C4a.

Des souris totalement déficientes pour Crry (Crry-/-) ont été produites par croisement de souris hétérozygotes préalablement obtenues par transfert du gène muté dans des cellules souches embryonnaires.

Le Dr Hector Molina et ses collègues rhumatologues et immunologistes de la Washington Unversity School of Medicine de St Louis (Missouri) avaient créé ces souris dans le but d’étudier la régulation du complément, phénomène nécessaire à la protection des tissus vis-à-vis de l’inflammation.

Ces chercheurs ont eu la surprise de constater un arrêt du développement de l’embryon 9,5 jours après le coÏt chez la plupart des souris femelles Crry-/-. Ils ont par ailleurs observé que la protéine régulatrice Crry est fortement exprimée dans le trophoblaste dès le 7e jour après la fécondation et qu’elle l’est également dans la caduque utérine.

Des dépôts de C3 ont été retrouvés dans le cône ectoplacentaire (épaississement conique du trophoblaste servant chez les rongeurs aux premières étapes de l’implantation de l’embryon dans la muqueuse utérine) et le trophoblaste voisin. Ceci montre que " l’absence de Crry est associée à une activation anormale et à un dépôt de complément ".

Afin de montrer que l’activation du complément est bien responsable de la mort de l’embryon, les chercheurs ont créé des souris déficientes à la fois pour Crry et C3. Ils n’ont pas constaté de létalité embryonnaire chez ces souris mutantes, les embryons se développant normalement.

Par ailleurs, les embryons de souris Crry-/- étaient envahis par des cellules inflammatoires au niveau du cône ectoplacentaire et du trophoblaste environnant.

Au total, il apparaît donc que l’incapacité à contrôler l’activation du complément entraîne chez les souris Crry-/- une vive réaction inflammatoire chez le fœtus, qui conduit finalement à sa perte. En d’autres termes, la régulation du complément joue un rôle crucial dans la tolérance foeto-maternelle.

Les chercheurs indiquent qu’ils ont entrepris de déterminer si les protéines humaines DAF ou MCP, régulatrices de l’activité du complément, jouent un rôle similaire à Crry au cours du développement précoce de l’embryon, en protégeant les tissus foeto-maternels d’une inflammation et en empêchant donc leur destruction.

Cette équipe a décidé de s’intéresser aux femmes qui présentent une maladie autoimmune (lupus érythémateux) et celles qui ont fait de nombreuses fausses couches. Les immunologistes chercheront notamment à savoir si ces patientes ont des taux anormalement bas de DAF ou de MCP. Ils travailleront également sur des modèles animaux afin de déterminer si une activation anormale de C3 chez des souris dépourvues de Crry entraîne une pathologie autoimmune.

Source : Science, 21 janvier 2000, Vol.287, 498-501.