Des précisions sur la pathogenèse de la maladie de Huntington

La toxicité neuronale retrouvée dans la maladie de Huntington semble liée au déplacement dans la cellule d'un cofacteur de transcription impliqué dans la survie neuronale. Des nouveaux travaux montrent que la huntingtine responsable de la maladie forme des agrégats capables de piéger ce cofacteur de transcription et de le déplacer de sa localisation habituelle : le noyau. La perturbation de la fonction de ce cofacteur de transcription serait à l'origine de la toxicité cellulaire.

La maladie de Huntington est une affection neurodégénérative causée par des mutations du gène codant la huntingtine. Les mutations impliquées correspondent à une expansion du nombre de résidus glutamine consécutifs (motif polyglutamine) dans la protéine. Il a été montré que ces motifs conduisaient à la formation d'agrégats intracellulaires de huntingtine mais ces agrégats ne sont pas directement toxiques.

Les recherches menées par Nucifora et al. et publiées dans Science démontrent que la toxicité neuronale de la huntingtine est indirecte : les amas de huntingtine sont capables de "capturer" un co-activateur de transcription. Le co-activateur impliqué est la CREB binding protein ou CBP et il contient lui aussi une suite de résidus glutamine (18 chez l'homme). Comme le rappelent les auteurs, CBP est un acteur important dans les processus de survie neuronale.

Les expériences présentées dans leur publication indiquent que la CBP est déplacé du noyau pour être retrouvé dans des agrégats cellulaires de huntingtine. Cette observation a été faite sur un modèle cellulaire de la maladie, sur des souris modèles et post-mortem sur des cerveaux de malades.

Par ailleurs, les auteurs ont pu montrer qu'il était possible de contrer la toxicité cellulaire en surexprimant la CBP dans les cellules. Ils estiment que la capture de CBP par la huntingtine se fait par une interaction directe entre les motifs polyglutamine des deux protéines, bien que d'autres protéines puissent être impliquées.

"Dans ce modèle, ce ne sont pas les inclusions ou l'agrégation qui sont directement toxiques, mais plutôt l'effet indirect sur d'autres protéines comme CBP", écrivent les auteurs. "L'altération de l'expression génique régulée par CBP peut induire un dysfonctionnement et une toxicité neuronale".

Source : Science 2001;291:2423-28.