Un défaut d’un mécanisme essentiel de l’immunité cellulaire à l’origine d’une grave maladie héréditaire

Une équipe franco-américaine annonce avoir découvert le mécanisme moléculaire responsable de la lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale, une maladie immunitaire rare et rapidement fatale, à transmission autosomique récessive. Le défaut touche le gène de la perforine, une molécule utilisée par les lymphocytes T cytotoxiques (CTL) pour détruire leurs cellules cibles.

La lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale est une affection dans laquelle des enfants jusqu’à en bonne santé présentent une fièvre, une hépato-splénomégalie, une pancytopénie, des anomalies de la coagulation, des troubles neurologiques.

Cette maladie est caractérisée par une activation incontrôlée des cellules T et des macrophages, associée à une production excessive de cytokines inflammatoires. Des anomalies du fonctionnement des lymphocytes T et des cellules natural killer (NK) sont ainsi constamment retrouvées. Cette dysrégulation de l’immunité cellulaire est notamment responsable d’infections.

Les résultats, aujourd’hui publiés dans la dernière livraison de Science, suggèrent donc que " la perforine n’est pas seulement nécessaire dans la destruction des cellules anormales mais qu’elle est également impliquée dans la régulation négative de l’activation de l’immunité cellulaire ". A ce titre, la compréhension des mécanismes impliquant les cellules immunitaires contenant de la perforine pourrait peut-être éclairer la pathogénie de certaines maladies autoimmunes.

Les analyses de liaison indiquent que la lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale est génétiquement hétérogène car liée à au moins deux locus situés en 9q21.3-22 et 10q22. Or le gène codant pour la perforine, une molécule toxique sécrétée par les lymphocytes CTL, a été localisé à proximité du second locus, celui situé sur le bras long du chromosome 10.

Le séquençage des régions codantes du gène de la perforine de huit patients non apparentés atteints de la forme de lymphohistiocytose hémaphagocytaire familiale liée au chromosome 10 a révélé la présence de mutations homozygotes chez chacun de ces malades.

Les auteurs rapportent que les lymphocytes de ces patients présentent un déficit en activité cytotoxique et que leurs granules ne renferment que peu ou pas de perforine.

Financée par les Instituts américains de la santé (NIH), l’Inserm et l’AFM (Association française contre les myopathies), cette étude a été coordonnée par Genenièvre de Saint Basile de l’unité de recherches sur le développement normal et pathologique du système immunitaire (Inserm, hôpital Necker, Paris) et Vinay Kumar du département de pathologie et d’immunologie de l’University of Texas Southwestern Medical Scool de Dallas. Des chercheurs de l’hôpital Karolinska de Stockholm (Suède) y ont également participé.

Source : Science, vol.286, 3 décembre 1999, 1957-9.