La structure intime des régions fonctionnelles des facteurs V et VIII élucidée

Deux équipes américaine et allemande rapportent dans Nature avoir déterminé la structure moléculaire tridimensionnelle des domaines fonctionnels de deux facteurs humains de la coagulation : le facteur V et le facteur VIII.

L’équipe de Barry Stoddard du Fred Hutchison Cancer Research Center, en collaboration avec des biochimistes de l’Université de Washington (Seattle), sont parvenus a déterminé, à une résolution de 1,5 angström, la structure du domaine C2 carboxy-terminal du facteur VIII qui renferme des sites essentiels à sa fixation à facteur Willebrand.

Cette région renferme les 24 emplacements des mutations connues responsables de l’hémophilie A. La détermination de la structure intime de cette région cruciale du facteur V permet d’expliquer que les mutations qui touchent la région C2 de cette protéine conduisent aux troubles de la coagulation observés dans l’hgémophilie A.

Ces travaux pourraient conduire, par une approche moléculaire rationelle, au développement de versions fonctionnelles du facteur VIII peu ou non immunogènes, donc moins susceptibles d'induire chez les hémphiles A la production d'anticorps inhibiteurs anti facteur VII.

La structure tridimensionnelle du ‘membrane-binding C2 domain’ du facteur Va de la coagulation a été élucidée par des chercheurs allemands dirigée par l’équipe de Wolfram Bode de l’Institut Max-Planck de biochimie (Martinsried).

Ces chercheurs rapportent la structure de deux structures du facteur Va correspondant à la version repliée ou fermée du domaine protéique C2 d’une part, à la conformation ouverte de ce même domaine d’autre part.

Les résultats présentés permettent de se faire une idée beaucoup plus précise sur la façon dont ces facteurs clés de la coagulation fonctionnent. Concernant le facteur Va, il apparaît que le domaine fonctionnel C2 n’est pas une structure fixe, préformée, mais que cette région peut acquérir une conformation favorable à son action physiologique sous l’influence d’interactions physico-chimiques.

Enfin, l'ensemble des données présentées sur ces deux facteurs essentiels de la coagulation permet de concevoir des molécules antagonistes spécifiques, agissant comme de nouveaux anticoagulants.

Source : Nature, Vol. 402, 25 novembre 1999, 434-8 et 439-42.