Les mutations de deux gènes dont les protéines interagissent pourraient expliquer près de 10% de tous les cancers du sein

Une équipe américaine vient de réaliser une avancée importante dans le domaine de la génétique du cancer du sein en annonçant avoir identifié un gène dont le produit agit sur la protéine codée par le célèbre gène BRCA-1. Il s’agit en fait du gène ATM, impliqué dans la réparation de l’ADN et responsable lorsqu’il est muté de l’ataxie–télangiectasie. Les mutations des deux gènes ATM et BRCA-1 pourraient rendre compte de près de 10 % de l’ensemble des cancers du sein.

Stephen Elledge et ses collaborateurs du département de génétique moléculaire et humaine du Baylor College of Medicine de Houston (Texas) montrent dans Science que le produit du gène ATM est responsable de la phosphorylation de la protéine BRCA-1, nécessaire à la réparation des cassures dans les doubles brins d’ADN dans un modèle expérimental de cellules exposées à des radiations ionisantes.

A l’instar les gènes BRCA-1 et Brca-2 impliqués à certaines formes héréditaires précoces du cancer du sein, ATM est un gène suppresseur de tumeur. On sait que des mutations de BRCA-1, Brca-2, ou du gène ATM sont responsables d’anomalies de la prolifération cellulaire et entraînent aussi une instabilité génétique et une fragilité de l’ADN.

Des mutations d’ARTM sont à l’origine de l’ataxie-télangiectasie, affection caractérisée par une prédisposition au cancer et une sensibilité anormale aux radiations ionisantes, mais également par une atrophie cérébelleuse et thymique et un déficit immunitaire. Par ailleurs, il a été rapporté que les personnes hétérozygotes pour une mutation du gène ATM étaient prédisposées au cancer mammaire.

La protéine ATM appartient à une sous-catégorie de la famille des kinases qui jouent un rôle essentiel dans en signalant la présence de déâts dans l’ADN et à activant les points de contrôle du cycle cellulaire (en anglais, cell cycle checkpoints).

ATM : en amont de BRCA-1

La découverte d’un lien biochimique entre les protéines codées par les gènes ATM et BRCA-1 peut contribuer à expliquer que les porteurs hétérorozygotes d’une mutation inactivant le gène ATM présentent un risque accru de cancer du sein.

On estime que 6,6 % de tous les cancers du sein surviennent chez des femmes hétérozygotes pour une forme mutée du gène ATM. De plus, environ 1 % à 3 % des cancers du sein sont attribuables à des mutations BRCA-1 héréditaires. Au total, selon les auteurs, des mutations intéressant la voie ATM-BRCA-1 de réparation de l’ADN pourraient rendre compte de près de 10 % de tous les cancers du sein.

D’autres gènes participant à ce même système de réparation de l’ADN cellulaire seront sans doute bientôt découverts chez l’homme, dans la mesure où l’on en connaît déà plusieurs chez la levure. Les eucaryotes, de la levure à l’homme, ont en effet des cycles de division cellulaire similaires.

Il n’est pas impossible que les gènes ATM, BRCA-1, BRCA-2, et ceux non encore identifiés, participent à un seul et même système de réparation de l’ADN. Si tel était le cas, le nombre de cancers du sein imputables à des mutations affectant cette voie biochimique pourrait être encore plus élevé. Seules des études épidémiologiques de génotypage pourront répondre à cette importante question.

Source : Science, Vol.286, 5 novembre 1999, 1162-66 et 1100