Génétique : 1,7 fois plus de mutations chez les hommes que chez les femmes

Des chercheurs du Howard Hughes Medical Institute de Cambridge (Massachusetts) ont démontré que la fréquence des mutations est 1,7 fois plus élevée dans les cellules germinales masculines que dans leur équivalent féminin. On estimait jusqu'à présent que le taux de mutation était, chez les primates, 5 fois plus élevé chez les individus de sexe masculin. Selon le chercheur D. Page, cette nouvelle estimation pourrait modifier notre approche de la génétique médicale.

En 1947, le biologiste J. Haldane suggérait déjà que le taux de mutation dans la lignée germinale était plus élevé chez les hommes que chez les femmes. Par la suite, d'autres travaux ont indiqué que le rapport (taux de mutations chez les males) / (taux de mutations chez les femelles), encore nommé "αm", était égal à 5.

Une équipe de recherche du Howard Hughes Medical Institute menée par D. Page vient de montrer que cette valeur était vraisemblablement surestimée.

Pour cela, les chercheurs ont comparé le taux de mutations sur des séquences humaines des chromosomes X et Y. Ses séquences ne contenaient pas de gènes connus, ce qui limitait un biais éventuel du à une pression de sélection au cours de l'évolution.

Ces régions étaient identiques à 99 %. Elles sont originaires du chromosome X mais ont été transposées sur le chromosome Y il y a 3 ou 4 millions d'années.

Une analyse détaillée des séquences a été réalisée sur une portion de 38,6 kilobases. Lorsque des divergences apparaissaient, la comparaison avec les séquences homologues de chromosome X de chimpanzé et de gorille permettait de savoir si la mutation avait eu lieu sur le chromosome X ou Y. Comme l'expliquent les chercheurs, "si un nucléotide T était présent sur le chromosome Y humain, mais qu'un A était présent sur le site correspondant du chromosome X humain, gorille ou chimpanzé, nous en déduisions que le nucléotide originel était A, et que la substitution A vers T avait eu lieu sur le chromosome Y humain".

Selon leur calcul, le rapport αm est égal à 1,7. Les auteurs soulignent que la différence du taux de mutation est certes significative mais elle explique difficilement que, pour les maladies génétiques dues à des mutations récurrentes sur un même site ("hot spots"), la plupart des mutations originelles aient eu lieu dans la lignée germinale mâle. Ainsi, ces points chauds de mutations pourraient dépendre de mécanismes liés au sexe et à l'environnement des séquences, mécanismes qui restent à explorer.

Enfin, les cellules germinales subissent plus de divisions chez l'homme que chez la femme, ce qui multiplierait d'autant le risque de mutation. Pourtant, la différence reste faible (1,7 fois plus chez la femme). Les auteurs avancent l'hypothèse d'une réplication et d'une réparation de l'ADN plus efficace dans les cellules germinales masculines.

Source : Nature 2000;406:622-625. Lien vers le site www.nature.com