Une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement de la maladie d'Alzheimer

Des chercheurs américains viennent de caractériser une des enzymes responsables de la formation du peptide amyloïde Aβ, le constituant majeur des plaques séniles retrouvées dans le cerveau des malades. Cette nouvelle enzyme nommée presenilin 1 ou γ-secretase pourrait se réveler être une cible de choix pour le développement d'inhibiteurs thérapeutiques.

Il semble maintenant acquis que le peptide Aβ soit directement impliqué dans les processus de neurodégénérescence qui caractérisent la maladie d'Alzheimer. Ce peptide est issu du clivage d'une protéine précurseur, l'APP ou amyloid precursor protein. Ce clivage protéolytique est réalisée par une β-secretase et une γ-secretase qui génèrent respectivement les peptides amyloïdes Aβ-40 et Aβ-42 (40 ou 42 acides aminés).

La β-secretase a été caractérisée pour la premièrefois a l'automne dernier, fournissant ainsi une première cible pour la recherche de traitements contre la maladie. Aujourd'hui, l'équipe de S. Gardell (Merck Research Laboratories, West Point, USA) rapporte dans la revue Nature avoir identifié la γ-secretase ou presenilin 1. Ce résultat est confirmé par d'autres travaux réalisés par Esler et al. qui seront publiés en juillet dans Nature Cell Biology.

La presenilin 1 avait déjà été évoquée dans la maladie d'Alzheimer puisque des mutations faux-sens dans son gène sont associées à des cas d'Alzheimer héréditaires précoces.

Les chercheurs ont utilisés des inhibiteurs de l'activité γ-secretase et ont montré que ces molécules se liaient spécifiquement au site actif de la presenilin 1. Jusqu'à présent, la presenilin n'était pas considérée comme une protéase potentielle du fait de sa structure inhabituelle pour une protéase.

Dans un commentaire qui accompagne cet article, le Dr De Strooper (Center for Human Genetic, Liévin, Belgique) souligne que les inhibiteurs utilisés par Gardell ne seront vraisemblablement pas utilisable in vivo. "La bonne nouvelle est que les laboratoires pharmaceutiques ont maintenant une autre cible".

En conclusion, S. Gardell et De Strooper s'accorde sur le fait que cette découverte est importante mais qu'elle ne constitue qu'une base pour la mise au point éventuelle de traitements.

Source : Nature 2000;405;689-694, 627-629. lien vers Nature.com