Lupus érythémateux disséminé : la piste de la DNASE1 se confirme

Un groupe de recherche allemand vient de démontrer qu'un défaut ou une réduction en DNASE1, la principale nucléase plasmatique, contribue à la formation d'anticorps dirigés contre la chromatine et l'ADN nu.

Le lupus érythémateux disséminé ou LED est une maladie auto-immune multifactorielle qui est caractérisée par la présence d'anticorps dirigés contre l'ADN (nu ou associé à des protéines) du patient. Cette maladie se traduit par une glomérulonéphrite, de l'arthrite et une angéite généralisée. Si l'étiologie de cette affection est encore inconnue, des études ont suggéré qu'une augmentation du taux de complexes ADN-protéines après la mort cellulaire, ou une dérégulation de leur élimination, pouvaient initier la maladie.

Le rôle éventuel de la DNASE1, enzyme qui assure la "digestion" des complexes nucléo-protéiques après la mort cellulaire, a été évoqué à plusieurs reprises. Elle permettrait l'élimination des antigènes nucléaires et préviendrait ainsi la formation des anticorps anti-ADN et anti-chromatine.

Cette hypothèse a été à la base des travaux publiés par le groupe de T. Möröy (Institut für Zellbiologie, Essen) dans la revue Nature Genetics du mois de juin.

Ces chercheurs ont créé des souris dépourvues du gène Dnase1. Les rongeurs, sains à la naissance, ont dévellopé après 6 à 8 mois des symptômes similaires à ceux du LED : glomérulonéphrite et présence d'anticorps anti-ADN. La sévérité de ces symptômes est apparue inversement liée au taux de DNASE1. En effet, les souris portant un seul allèle du gène Dnase1 présentaient des symptômes moins sévères que celles dont les deux allèles étaient inactivés.

Afin de mieux évaluer cette relation, les auteurs ont mesuré le taux de DNASE1 plasmatique chez 4 patients atteints de LED. Comme des recherches antérieures l'avaient montré, l'activité DNASE1 était significativement plus faible chez ces sujets.

La DNASE1 semble donc bien participer à l'élimination des "déchets" nucléo-protéiques antigéniques. Elle évite ainsi la stimulation du système immunitaire et réduit l'inflammation dans les tissus composés de cellules à "turn-over" élevé.

Un défaut dans le processus d'élimination de ces complexes nucléo-protéiques (notamment par une réduction du taux ou de l'activité de la DNASE1) semble donc favoriser le développement du LED.

Dans un article qui accompagne la publication, le Dr M. Walport (Imperial College of Science, Londres) souligne l'intérêt majeur de la DNASE1 dans le développement de stratégies thérapeutiques pour le traitement du LED mais il précise toutefois "qu'une meilleure compréhension des mécanismes de la maladie est essentielle pour l'élaboration de nouveaux traitements".

Source : Nature Genetics 2000;25:177-181, 135-136