Deux nouveaux inhibiteurs du récepteur tyrosine kinase prometteurs dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique

Après le gleevec, deux autres inhibiteurs du récepteur tyrosine kinase (FLT3) pourraient constituer une alternative dans le traitement chimiothérapeutique (hors greffe de moelle osseuse) de la leucémie myéloïde chronique (LMC), si l’on en croit deux nouvelles études effectuées au Brigham and Women’s Hospital (Boston, MA, EU) et publiées en avance sur le site web de la revue Cancer Cell

La LMC est un cancer de la lignée hématopoïétique (incidence :5 cas pour 100000), souvent mortelle, même si elle bénéficie souvent d’une période de rémission grâce à la greffe de moelle osseuse.

L’étiologie moléculaire de la LMC est dans plus de 30% des cas provoquée par des mutations du récepteur tyrosine kinase FLT3, conduisant à la sur-activation de la voie de signalisation dépendante de ce récepteur.

Dans la première étude, PKC412, qui induit l’arrêt cellulaire en phase G1 ainsi qu’une apoptose, a montré son action FLT3 spécifique sur des lignées cellulaires Ba/F3. Il a ensuite a été testé sur des souris transgéniques Balb/c greffées avec un rétrovirus exprimant un mutant de FLT3 (FLT3-ITD), et a prévenu les symptômes de la leucémie induite.

Dans la seconde étude, la molécule CT53518, un antagoniste spécifique de FLT3, du PDGFR et de c-Kit (mais pas des autres récepteurs tyrosine ou thréonine/sérine kinase) a été développée.

CT53518 a stoppé la croissance de lignées cellulaires provenant de LMC en inhibant l’hyperphosphorylation des récepteurs FLT3 (voies MAP kinase et PI3 kinase), et a montré son efficacité thérapeutique (aux mêmes concentrations que PKC412) dans deux modèles murins de LMC.

Les chercheurs ont commencé les premiers essais cliniques sur CT53518 et disent être en train de développer d’autres inhibiteurs du récepteur FLT3 (dont CEP-701 et SU11248).

Grâce à cette diversité des molécules thérapeutiques de la LMC, les chercheurs espèrent pouvoir contourner les éventuels obstacles liés à la résistance d’une d’entre elles.

Source: Cancer Cell 18 juin 2002, publication en ligne du 31 mai 2002, doi :10.10116/S1535610802000703;

PI