Thérapie génique : et maintenant la sécrétion protéique sur commande

Des chercheurs américains rapportent dans Science avoir développé un système de transfert de gène permettant de rapidement réguler la sécrétion d‘une protéine d’intérêt thérapeutique en induisant leur libération extracellulaire, sur commande, à partir du lieu de stockage que représente le réticulum endoplasmique.

Cette approche suppose d’utiliser un vecteur véhiculant, en même temps que le gène codant pour la protéine d’intérêt, une séquence (‘aggregation domain’) codant pour une " colle " permettant de retenir dans le réticulum endoplasmique les protéines synthétisées.

Il s’agit ensuite, le moment choisi, d’utiliser une petite molécule capable de traverser les membranes cellulaires et de " dissoudre " les agrégats protéiques. Détachées les unes des autres, les protéines peuvent alors quitter le réticulum endoplasmique et gagner le système sécrétoire de la cellule.

Cet ingénieux système, développé par l’équipe de Tim Clackson de Ariad Gene Therapeutics (Cambridge, Massachusetts), a été testé avec succès in vitro sur des cellules exprimant la construction génétique, productrices d’insuline ou d’hormone de croissance. Alors que la sécrétion en hormone était très faible à l’état basal, elle a augmenté, de manière dose-dépendante, après apport d’une molécule " dissolvante. Ce ligand a permis la libération de la protéine qui s’était accumulée dans le réticulum endoplasmique.

Les chercheurs soulignent qu’il leur a été possible, en exposant des cellules au ligand pendant des périodes de 1 heure, d’obtenir des pics de sécrétion pulsatile d’insuline. De brefs, des brefs pics de sécrétion d’hormone de croissance ont pu être induits. Dans les deux cas, l’ampleur des pics individuels était fonction de la concentration du ligand.

Une sécrétion rapide et transitoire a été également observée in vivo, après injection intramusculaire chez des souris diabétiques de cellules génétiquement manipulées avec le vecteur précédemment décrit. " Une unique dose de ligand s’est montrée capable de mimer la cinétique postprandiale de la sécrétion d’insuline et de corriger transitoirement l’hyperglycémie " chez des rongeurs. Il est à souligner que le ligand a été administré par voie intraveineuse dans ces expériences.

Pour les auteurs, ce nouveau système de régulation de la sécrétion de protéine d’intérêt thérapeutique trouvera des applications thérapeutiques à condition de pouvoir être délivré par un vecteur adénoviral, notamment dans le muscle ou le foie. De démontrer également que la rétention d’une protéine à long terme n’a pas d’effet délétère.

Et les chercheurs d’envisager le jour où " les injections répétées d’insuline recombinante pourraient être remplacées par l’administration unique ou peu fréquente de vecteurs viraux contenant ce système de régulation, suivi par la prise par voie sous-linguale ou orale du ligand au moment des repas ".

Source : Science, 4 février 2000, Vol.287, 826-30.