Narcolepsie : la protéine manquante

Les personnes atteintes de narcolepsie présentent dans le liquide céphalo-rachidien un déficit en une protéine, l’hypocrétine (encore appelée oréxine), rapportent une équipe de chercheurs américains et néerlandais dans le Lancet.

Syndrome caractérisé par des accès de sommeil à répétition, inopinés, avec sommeil paradoxal instantané, ainsi que par des pertes soudaines du tonus musculaire (cataplexie), la narcolepsie touche 0,03 % à 0,1 % de la population générale. Associée aux groupes HLA-DR2 et DQB1*0602*, ce syndrome est généralement traité par stimulants amphetamine-like monoaminergiques et antidépresseurs.

Des chiens, de race Doberman et Labrador retrievers, peuvent souffrir de narcolepsie. Deux études, publiées dans la revue Cell en août 1999, ont permis d’élucider les bases génétiques de cette affection.

Le groupe d’Emmanuel Mignot à Université de Stanford (Californie) a montré que la narcolepsie canine est causée par des mutations dans le gène Hcrtr2 codant pour le récepteur 2 de l’hypocrétine (oréxine). Ces mutations entraînent une perte de fonction de la protéine. Par ailleurs, RM. Chemelli et ses collaborateurs de Southwestern Medical Center de Dallas (Texas) ont observé que des souris knockout pour le gène oréxine présentent un comportement très évocateur de narcolepsie. Les neuropeptides hypocrétines sont synthétisés dans des neurones de l’hypothalamus latéral.

L’équipe de la Stanford University School of Medicine, en collaboration avec des chercheurs de l’Université de Leiden (Pays-Bas), a entrepris de mesurer les concentrations d’hypocrétine-1 dans le liquide céphalo-rachidien de 8 sujets contrôles et de 9 hommes et femmes, tous HLA-DR2/DQB1*0602*, souffrant de narcolepsie.

Les concentrations d’hypocrétine-1 dans le LCR étaient indétectables (inférieur au seuil de quantification de 40 picogrammes/ml) chez 7 des 9 patients. Les volontaires présentaient des taux compris entre 250 et 285 pg/ml. Ces résultats suggèrent très fortement qu’un déficit en hypocrétine-1 est impliqué dans la pathogénèse de la narcolepsie chez certains patients.

Chez les deux autres patients, le taux d’hypocrétine-1 était normal dans un cas (255 pg/ml), élevé dans l’autre (685 pg/ml). Il est probable que le défaut se situe chez ces malades au niveau de la protéine elle-même ou de son récepteur.

Ces données représentent une réelle avancée en matière de pathologie du sommeil. Elles laissent en effet entrevoir des perspectives en termes en diagnostic, voire de thérapeutique via le développement de molécules capables de stimuler la transmission d’hypocrétine (ou oréxine). A cet égard, on peut noter que le modafinil, médicament anti-narcoleptique dont on connaît mal les mécanismes d’action, active les neurones contenant l’oréxine.

Source : Lancet, 1er janvier 2000, vol.355, 39-40, 6.