Du nouveau dans la lutte contre les virus à ARN

La ribavirine utilisée contre certains virus exerce une activité mutagène sur ces virus. De nouveaux travaux apportent la preuve qu'elle entraîne suffisamment d'erreurs pour attendre un taux de mutation létal pour le virus. D'après les chercheurs, des molécules mutagènes dérivées de la ribavirine pourraient aboutir à de nouveaux traitements contre les virus à ARN.

Le Dr Shane Crotty (Université de Californie) et ses collaborateurs avaient publié en décembre dernier un article montrant que la ribavirine augmentait le nombre de mutations lors de la réplication du virus. Cependant, il n'apportait pas de preuve directe que cette augmentation des mutations était la cause directe de l'action antivirale.

La preuve en est apportée aujourd'hui par cette même équipe dans un article publié dans l'édition en ligne de la revue Proceedings of the National Academy of Sciences.

Comme le rappelle ces auteurs, la ribavirine exerce son action sur plusieurs types de virus, dont les virus à ARN, comme celui de l'hépatite C.

La variabilité génétique de ces virus est bien connue et est directement liée à une fréquence de mutations relativement importante à chaque réplication du génome. Ceci est du la mauvaise fidélité de l'enzyme responsable de la réplication, l'ARN polymérase ARN dépendante.

Cette variabilité présente un avantage adaptatif et évolutif évident. Cependant, ces virus ne peuvent dépasser une "limite de mutations" à partir de laquelle ces erreurs sont trop nombreuses pour que le virus soit viable. Ce phénomène est nommé catastrophe d'erreurs ("error catastrophe").

L'équipe de Crotty a montré que la ribavirine déplace le taux de mutation vers la catastrophe d'erreur pour générer des virus non viables. D'après leurs résultats, une multiplication par 9,7 de la fréquence des mutations par la ribavirine permet de perdre 99,3 % de l'infectivité du génome.

L'ensemble des données disponibles indique donc que la ribavirine est un analogue nucléosidique qui agit sur l'ARN polymérase ARN dépendante. Elle augmente la fréquence des mutations pour l'amener au-delà de la limite acceptable. Crotty et ses collaborateurs précisent que des composés mutagènes de ce type existent déjà mais sont toxiques pour la cellule. Selon eux, il est possible de développer des inhibiteurs spécifiques des ARN polymérases ARN dépendantes.

Source : Proc Natl Acd Sci Early Edition 2001, Crotty et al, RNA virus error catastrophe: Direct molecular test by using ribavirin.