Des Américains identifient une cible thérapeutique potentielle contre l’ischémie cérébrale

Une équipe américaine rapporte avoir identifié une nouvelle stratégie thérapeutique dans le traitement de l’attaque cérébrale à travers l’inhibition d’une enzyme responsable de la libération du glutamate, acide aminé excitateur. Testée in vivo chez l’animal, cette approche a permis de grandement réduire l’atteinte cérébrale due à l’ischémie.

On le sait, l’activation excessive de plusieurs sous-types de récepteurs au glutamate est impliquée dans les dégâts neuronaux provoqués par les accidents vasculaires cérébraux (AVC) ischémiques.

L’inhibition du métabolisme du neuropeptide NAAG (N-acétyl-asparatyl-glutamate) représente une voie intéressante pour atténuer la transmission d’acides aminés excitateurs, estiment Barbara Slusher et ses collaborateurs de Guilford Pharmaceuticals (Baltimore, Maryland) et du département de neurologie de la Université Johns Hopkins (Philadelphie, Pennsylvanie).

En effet, indiquent-ils dans Nature Medicine, le peptide NAAG, abondant dans le cerveau et localisé dans les voies glutaminergiques, est hydrolysé par l’enzyme NAALADase (N-acétyl-alpha-linked-acidic dipeptidase) en N-acétyl-aspartate et glutamate. L’inhibition de la NAALADase pourrait donc conférer une neuroprotection contre l’ischémie cérébrale en diminuant les taux de glutamate.

Les auteurs ont évalué un inhibiteur puissant de la NAALADase, baptisé 2-PMPA, dans un modèle d’AVC du rat après occlusion transitoire de l’artère cérébrale moyenne. Ce produit, injecté par voie intraveineuse, entraîne une réduction significative de l’atteinte cérébrale lorsqu’il est administré 60 à 90 minutes après le début de l’occlusion artérielle. Il est en revanche sans effet s’il est injecté après 120 minutes.

Cet inhibiteur, bien toléré chez l’animal, augmente significativement les taux de NAAG et réduit de plus de 80 % les concentrations de glutamate dans la zone ischémique. Son action est sélective dans la mesure où il n’a pas d’effet sur les taux de glutamate dans les régions saines du cerveau ne souffrant pas d’ischémie.

L’ampleur et la chronologie de la protection conférée par le 2-PMPA approche, voire dépasse, ce que l’on observe avec les agents bloquant le récepteur du glutamate, mais à la différence que le 2-PMPA est, contrairement au MK-801, dépourvu d’effets secondaires sur l’apprentissage et la mémoire.

L’inhibition de la NAALADase est une stratégie thérapeutique d’autant plus intéressante qu’elle se situe en amont de celle qui vise à bloquer les récepteurs du glutamate. Elle pourrait être utile dans les troubles neurologiques caractérisés par une transmission excessive d’acides aminés excitateurs, concluent les auteurs.

Nature Medicine, Vol. 5, N°12, décembre 1999, 1396-1402.