Parkinson : la piste du stress oxydatif

Des chercheurs américains travaillant sur un modèle animal chimiquement induit de la maladie de Parkinson rapportent qu’une enzyme responsable de la synthèse neuronale d’oxyde nitrique (NO) joue un rôle essentiel dans le processus neurodégénératif. Ces résultats ouvrent la voie à de possibles stratégies thérapeutiques.

Serge Przedborski et ses collaborateurs de l’Université Columbia de New York et de la Faculté de médecine Johns Hopkins de Baltimore ont administré à des souris la neurotoxine MPTP qui endommage les neurones dopaminergiques. Elle fut responsable au début des années 1980 de syndromes parkinsoniens sévères et irréversibles chez des toxicomanes californiens.

Ces chercheurs ont observé une gliose importante de la substance noire pars compacta, associée à une surexpression de l’un des trois isoformes de NOS, enzyme qui catalyse la formation de NO à partir de L-arginine et d’oxygène moléculaire.

Il existe trois isoformes de NOS (nitric oxyde synthase) : neuronal (nNOS), endothélial et inductible (iNOS). Contrairement à nNOS qui représente le principal isoforme dans le cerveau, iNOS n’y est normalement peu ou pas exprimé. Son expression augmente cependant dans les cellules gliales et les macrophages infiltrants dans certaines conditions pathologiques.

Ces chercheurs viennent de montrer que c’est l’isoforme iNOS qui est surexprimé dans les cellules gliales de la substance noire compacte de souris recevant la neurotoxine MPTP. De surcroît, ils rapportent que des souris mutantes dépourvues des deux copies du gène codant pour iNOS sont significativement plus résistantes à l’action délétère du MPTP que leurs congénères normales. En effet, deux fois plus de neurones dopaminergiques de la substance noire pars compacta ont survécu à l’action de la MPTP chez ces souris knockout par rapport aux animaux contrôlés.

Ces résultats montrent donc que " iNOS joue un rôle important dans le processus neurotoxique de la MPTP et que des inhibiteurs de l’isoforme iNOS pourraient avoir une action neuroprotectrice dans le traitement de la maladie de Parkinson ".

Cela dit, les fibres dopaminergiques striatales n’ont pas été épargné par la MPTP, probablement parce qu’elles sont beaucoup plus sous l’influence du NO produit par nNOS que par iNOS. Les chercheurs soulignent à cet égard que l’activité de nNOS dans le mésencéphale est 6 fois plus élevée que celle de iNOS à son niveau maximal.

Commentant ces résultats dans un éditorial, Thomas Grünewald et Flint Beal (Cornell University, New York) le traitement de la maladie de Parkinson pourrait, à l’instar d’autres maladies (sida, cancer), reposer à l’avenir sur des multithérapies.

Ces stratégies thérapeutiques pourraient associer des inhibiteurs de iNOS et de nNOS, des piégeurs de radicaux libres, mais également, sur la base de données récentes, des antagonistes d’acides aminés excitateurs, des agents imunomodulateurs et des inhibiteurs d’une enzyme impliquée dans le stress oxydatif de l’ADN cellulaire.

Nature Medicine, Vol.5, N°12, décembre 1999, 1403-09 et 1354-5.