HTA essentielle : des Français identifient une cible pharmacologique dans le cerveau

Des chercheurs français ont mis en évidence une cible thérapeutique potentielle dans l’hypertension artérielle essentielle. Il s’agit de l’aminopeptidase A (APA) impliquée dans le système rénine-angiotensine du cerveau. Ces travaux ouvrent la voie au développement d’antihypertenseurs d’action centrale capables d'inhiber cette enzyme.

L’équipe dirigée par Catherine Llorens-Cortes et Pierre Corvol (Inserm, Collègue de France, Paris) rapportent leurs résultats dans les Comptes rendus de l’Académie américaine des sciences (PNAS). Ces travaux ont été menés en collaboration avec l’équipe de Bernard Roques (Inserm/CNRS) du département de pharmacochimie moléculaire et structurale de la Faculté de Pharmacie de Paris.

Une hyperactivité du système rénine-angiotensine du cerveau a été impliquée dans le développement et le maintien de l’HTA dans plusieurs modèles animaux d’HTA comme des rats spontanément hypertendus et des souris transgéniques exprimant deux molécules humaines : la rénine et l’angiotensinogène.

Tous les composants du système rénine-angiotensine ont été identifiés dans le cerveau, notamment le précurseur et les enzymes nécessaires à la production et la dégradation des angiotensines et de leurs récepteurs. L’angiotensine II et son métabolite direct l’angiotensinogène III font partie de principaux peptides vasoactifs.

Ces mêmes chercheurs avaient précédemment rapporté que, dans le cerveau des rongeurs, l’angiotensine II est convertie en angiotensinogène III par l’aminopeptisade A (APA), alors que l’angiotensine II est inactivée par l’aminopeptidase N (APN). L’APN hydrolyse en effet l’angiotensine III pour produire de l’angiotensine IV.

Injectée dans les ventricules cérébraux, l’angiotensine III entraîne chez le rat une élévation de la pression artérielle.

En revanche, l’injection dans les ventricules cérébraux d’un inhibiteur sélectif de l’enzyme APA bloque l’effet hypertenseur de l’angiotensine III exogène. Par ailleurs, contrairement à une injection intraveineuse, l’injection intraventriculaire de ce même inhibiteur entraîne une diminution dose-dépendante de la pression artérielle du fait d’un blocage de la formation intracérébrale d’angiotensine III.

De plus, un inhibiteur de l’APN, enzyme qui dégrade l’angiotensine III, a un effet hypertenseur lorsqu’il est administré seul par voie intraventriculaire.

Au total, l’angiotensine III, produite sous l’action de l’enzyme APA, apparaît donc comme un élément essentiel du système rénine-angiotensine du cerveau qui exerce un contrôle central sur la pression artérielle. De plus, l’inhibition de cette enzyme par des inhibiteurs centraux spécifiques et sélectifs entraîne une baisse tensionnelle.

Ces résultats concourent à faire de l’APA une cible possible dans le traitement de l’hypertension essentielle, sous réserve évidemment de développer des produits capables de traverser la barrière hémato-méningée.

Depuis la soumission de leur article aux PNAS, les chimistes français ont développé un inhibiteur spécifique de l’APA ayant une affinité 100 plus forte que le précédent. " Actif à des concentrations sub-nanomolaires, ce nouvel inhibiteur très sélectif de l’aminopeptidase A sera publié le mois prochain dans le Journal of Medical Chemistry ", confie à caducee.net Catherine Llorens-Cortes.

Source : Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), 9 novembre 1999, vol.96, N°23, 13415-20.